carcinogenesis sergio escalante

Flussdiagrammknoten

• Cáncer

• Algoritmo de la mala suerte

• Surge de la acumulación de alteraciones genéticas en una amplia variedad de genes implicados en numerosos procesos biológicos esenciales para la célula

• Oncogenes (Mecanismo de ganancia de función) Genes supresores de tumores (perdida de función)  

• MECANISMOS GENÉTICOS IMPLICADOS EN EL CÁNCER HUMANO

•   Edad ​

• Mutaciones puntuales 

•   Pasajeras (sin papel patogénico) )

• Conductoras

• Se acumulan a lo largo de la vida 

• Patrón mutacional asociado a la edad

• Carcinógenos

• Radiación UV

• Dímeros de timina

• Químicos

• Benzopireno

• Genes supresores

• Codones de parada prematuros 

• Proteínas truncadas

• Oncogenes 

• Activación constitutiva de la proteína

• Sustituciones recurrentes de aminoácidos en codones del gen (Hotspots)

• Perdida de función

• Ganancia de función

• Stop (binary/octet-stream)

• Cambios en el número de copias génicas

• Amplificación génica

• Aumento del número de copias de uno o más genes que constituyen un amplicon

• Ganancias génicas

• aneuploidías

• Aumento de la dosis de proteínas traducida y su ganancia de función (p. ej., ERBB2)  

• Constituye uno de los principales mecanismos de adquisición de resistencia a fármacos antitumorales

• Las regiones de amplificación suelen ser características de cada tipo concreto de tumor

• Ejemplo. N-MYC EN neuroblastoma y ERBB2 en cáncer de mama

• REORDENAMIENTOS GÉNICOS

• Lesiones genéticas

• Roturas de doble hebra de DNA (las más peligrosas)

• Translocaciones

• Mecanismos de activación de un oncogen asociados a puntos de ruptura cromosómica

• 2 tipos 

• yuxtaponen un oncogén situado en un cromosoma determinado

• traslocación t(8;14) del linfoma de Burkitt.

• Producen gen quimérico por la fusión de dos genes y dan lugar a proteínas inexistentes en células normales

• Cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11).  

• Génesis de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivas (Ph+).

• Como consecuencia de la traslocación, el gen BCR se fusiona con el oncogén ABL:

• célula sintetiza una proteína de fusión nueva BCR-ABL.

• Philadelphia Chees Landor (binary/octet-stream)

•   GENES Y VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN TUMORES SÓLIDOS ESPORÁDICOS

• Vías de señalización

• Son sensibles a la acción de estímulos extracelulares y transmiten información recibida al entorno intracelular

• Receptores de membrana, factores de transcripción, proteínas

• Familia RAS

• KRAS (pancreas, colon pulmon) HRAS (Epidermicos y uroteliales) NRAS (Melanoma, LMA)

• Interruptores moleculares implicados en la transmisión de señales 

• Actividad GTPasa

• Receptores para factores de crecimiento son los que tienen actividad tirosín-cinasa

• cascada participan las proteínas RAS  en su estado activo, pueden reclutar otras proteínas con actividad serín/treonín-cinasa como familia RAF.  conduce a la activación secuencial de tres cinasas de la familia MAPK que fosforilan factores de transcripción, lo que comporta cambios de la expresión génica

• Estas señales regulan la expresión de moléculas que participan en el control de la proliferación y diferenciación celular

• Ras (binary/octet-stream)

• Diversos componentes de esta cascada de señalización pueden participar como oncogenes en cáncer.

• Otras vías

• ■ VÍA DE PI3K/mTOR

• ■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT ■ VÍA DE HEDGEHOG

• ■ VÍA DE NOTCH

• ■ VÍA del TFG-B  RECEPTORES Y SMAD

• E-cadherina,

• CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULARES

• Entrada y progresión del ciclo celular

• Dependen de la activación coordinada de procesos de fosforilacion y desfosforilacion  de proteínas

• El control de la proliferación se ejerce sobre la progresión de la fase G1 a través de proteínas, denominadas ciclinas

• Las ciclinas D aumentan en respuesta a factores de crecimiento, hormonas y otros estímulos.

• Las ciclinas D se unen a dos serín/treonín-cinasas, CDK4 y CDK6

• . La activación de CDK4 y CDK6 es esencial a su vez para la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, RB

• Proteína RB desempeña papel importante en el control del ciclo celular gracias a su capacidad, cuando no está fosforilada, de inhibir los factores de transcripción E2F.

• Ya fosforilada RB, se libera E2F y se activa la expresión de un gran número de genes,  los cuales están algunos esenciales para la progresión del ciclo, como codifican timidilato-sintasa y la dihidrofolato-reductasa

• RB integra las señales que proceden de una amplia variedad de rutas de señalización y constituye la vía común efectora de diversas moléculas implicadas en el cáncer

• la inactivación de RB es un fenómeno muy frecuente en los tumores

• Senescencia

• estado de parada irreversible del ciclo de división celular

• Mecanismo protector frente al desarrollo de tumores

• Proteína p53 (Guardian del genoma) y p16/RB.

• Las ciclinas D, CDK4 y CDK6 se comportan como oncogenes gracias a su capacidad de activar la progresión de la fase G1

• Apoptosis

• La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que forma parte del desarrollo y diferenciación normal de los tejidos

• El gen más importante en la apoptosis y en cáncer es TP53, len 17p13.1,  está alterado en más del 50% de las neoplasias  a través de mutaciones puntuales y deleciones.

• P53 regula la expresión génica y participa en el control del ciclo celular, reparacion del DNA ante Lesiones 

• La proteína P53  actúa como supresora de tumores de forma recesiva, mientras que las formas mutadas de P53 actúan como un oncogén dominante.

• G Guardian (binary/octet-stream)

• las mutaciones en TP53 se asocian a un peor pronóstico clínico en varios tumores (cáncer de pulmón, mama y vejiga urinaria)

• Características de una célula neoplásica

• Confieren 

• Potencial replicativo ilimitado,  Invasión celular y metástasis.  Angiogénesis sostenida. Auto insuficiencia en las señales de crecimiento. Insensibilidad a las señales de anti crecimiento. Evasión de la apoptosis.

• Metastasis

• Células tumorales degradan la lámina basal para penetrarla y efectuar metástasis

• Secretando activador de plasminogeno

• Convirtiendo el plasminogeno en plasmina (proteasa)

• células madre tumorales o células de propagación tumoral

• las metástasis necesitan que las células tumorales tengan la habilidad de reiniciar el crecimiento tumoral una vez han accedido a un tejido distinto.

• Perdida de proteinas de anclaje E-cadherina

• ■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT

• estado de mayor movilidad; un cambio conocido como «epithelial-mesenchymal transition» o EMT.

• Estado de latencia

• Células cancerosas ya migraron pero no han colonizado

• Teoría de la semilla-terreno de Stephen Paget

• Las células cancerosas metástasis solo se infiltrarán en órganos distantes si contienen las funciones necesarias para superar las barreras específicas.

• Solo sobreviven aquellas que se adaptan al nuevo entorno (huesos, pulmones, hígado, cerebro sitios más comunes)

• vigilancia inmunitaria

• Fase de equilibrio ´Fase de escape

• las células tumorales que sobreviven a la fase de equilibrio han adquirido muchas mutaciones que impiden su eliminación por el sistema inmunitario.

• Baja inmugenicidad   

• supresión inmunitaria provocada por el tumor

• TGF-B

• Consideración del tumor como un autoantigeno

• Sitios privilegiados inducidos por el tumor

• Uvm Logo (binary/octet-stream)

• Ciencias De La Salud (binary/octet-stream)

• Elaborado por: Sergio Escalante Celaya Saulo Enríquez Cervantes David Navarro Molina