carcinogenesis sergio escalante

Cáncer

Algoritmo de la mala suerte

Surge de la acumulación de alteraciones genéticas en una amplia variedad de genes implicados en numerosos procesos biológicos esenciales para la célula

Oncogenes (Mecanismo de ganancia de función)

Genes supresores de tumores (perdida de función)

MECANISMOS GENÉTICOS IMPLICADOS EN EL CÁNCER HUMANO

Edad

​

Mutaciones puntuales

Pasajeras (sin papel patogénico)

)

Conductoras

Se acumulan a lo largo de la vida

Patrón mutacional asociado a la edad

Carcinógenos

Radiación UV

Dímeros de timina

Químicos

Benzopireno

Genes supresores

Codones de parada prematuros

Proteínas truncadas

Oncogenes

Activación constitutiva de la proteína

Sustituciones recurrentes de aminoácidos en codones del gen (Hotspots)

Perdida de función

Ganancia de función

Cambios en el número de copias génicas

Amplificación génica

Aumento del número de copias de uno o más genes que constituyen un amplicon

Ganancias génicas

aneuploidías

Aumento de la dosis de proteínas traducida y su ganancia de función (p. ej., ERBB2)

Constituye uno de los principales mecanismos de adquisición de resistencia a fármacos antitumorales

Las regiones de amplificación suelen ser características de cada tipo concreto de tumor

Ejemplo. N-MYC EN neuroblastoma y ERBB2 en cáncer de mama

REORDENAMIENTOS GÉNICOS

Lesiones genéticas

Roturas de doble hebra de DNA (las más peligrosas)

Translocaciones

Mecanismos de activación de un oncogen asociados a puntos de ruptura cromosómica

2 tipos

yuxtaponen un oncogén situado en un cromosoma determinado

traslocación t(8;14) del linfoma de Burkitt.

Producen gen quimérico por la fusión de dos genes y dan lugar a proteínas inexistentes en células normales

Cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11).

Génesis de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivas (Ph+).

Como consecuencia de la traslocación, el gen BCR se fusiona con el oncogén ABL:

célula sintetiza una proteína de fusión nueva BCR-ABL.

GENES Y VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN TUMORES SÓLIDOS ESPORÁDICOS

Vías de señalización

Son sensibles a la acción de estímulos extracelulares y transmiten información recibida al entorno intracelular

Receptores de membrana, factores de transcripción, proteínas

Familia RAS

KRAS (pancreas, colon pulmon)

HRAS (Epidermicos y uroteliales)

NRAS (Melanoma, LMA)

Interruptores moleculares implicados en la transmisión de señales

Actividad GTPasa

Receptores para factores de crecimiento son los que tienen actividad tirosín-cinasa

cascada participan las proteínas RAS en su estado activo, pueden reclutar otras proteínas con actividad serín/treonín-cinasa como familia RAF. conduce a la activación secuencial de tres cinasas de la familia MAPK que fosforilan factores de transcripción, lo que comporta cambios de la expresión génica

Estas señales regulan la expresión de moléculas que participan en el control de la proliferación y diferenciación celular

Diversos componentes de esta cascada de señalización pueden participar como oncogenes en cáncer.

Otras vías

■ VÍA DE PI3K/mTOR

■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT

■ VÍA DE HEDGEHOG

■ VÍA DE NOTCH

■ VÍA del TFG-B RECEPTORES Y SMAD

E-cadherina,

CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULARES

Entrada y progresión del ciclo celular

Dependen de la activación coordinada de procesos de fosforilacion y desfosforilacion de proteínas

El control de la proliferación se ejerce sobre la progresión de la fase G1 a través de proteínas, denominadas ciclinas

Las ciclinas D aumentan en respuesta a factores de crecimiento, hormonas y otros estímulos.

Las ciclinas D se unen a dos serín/treonín-cinasas, CDK4 y CDK6

. La activación de CDK4 y CDK6 es esencial a su vez para la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, RB

Proteína RB desempeña papel importante en el control del ciclo celular gracias a su capacidad, cuando no está fosforilada, de inhibir los factores de transcripción E2F.

Ya fosforilada RB, se libera E2F y se activa la expresión de un gran número de genes, los cuales están algunos esenciales para la progresión del ciclo, como codifican timidilato-sintasa y la dihidrofolato-reductasa

RB integra las señales que proceden de una amplia variedad de rutas de señalización y constituye la vía común efectora de diversas moléculas implicadas en el cáncer

la inactivación de RB es un fenómeno muy frecuente en los tumores

Senescencia

estado de parada irreversible del ciclo de división celular

Mecanismo protector frente al desarrollo de tumores

Proteína p53 (Guardian del genoma)

y p16/RB.

Las ciclinas D, CDK4 y CDK6 se comportan como oncogenes gracias a su capacidad de activar la progresión de la fase G1

Apoptosis

La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que forma parte del desarrollo y diferenciación normal de los tejidos

El gen más importante en la apoptosis y en cáncer es TP53, len 17p13.1, está alterado en más del 50% de las neoplasias a través de mutaciones puntuales y deleciones.

P53 regula la expresión génica y participa en el control del ciclo celular, reparacion del DNA ante Lesiones

La proteína P53 actúa como supresora de tumores de forma recesiva, mientras que las formas mutadas de P53 actúan como un oncogén dominante.

las mutaciones en TP53 se asocian a un peor pronóstico clínico en varios tumores (cáncer de pulmón, mama y vejiga urinaria)

Características de una célula neoplásica

Confieren

Potencial replicativo ilimitado, Invasión celular y metástasis. Angiogénesis sostenida. Auto insuficiencia en las señales de crecimiento. Insensibilidad a las señales de anti crecimiento. Evasión de la apoptosis.

Metastasis

Células tumorales degradan la lámina basal para penetrarla y efectuar metástasis

Secretando activador de plasminogeno

Convirtiendo el plasminogeno en plasmina (proteasa)

células madre tumorales o células de propagación tumoral

las metástasis necesitan que las células tumorales tengan la habilidad de reiniciar el crecimiento tumoral una vez han accedido a un tejido distinto.

Perdida de proteinas de anclaje E-cadherina

■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT

estado de mayor movilidad; un cambio conocido como «epithelial-mesenchymal transition» o EMT.

Estado de latencia

Células cancerosas ya migraron pero no han colonizado

Teoría de la semilla-terreno de Stephen Paget

Las células cancerosas metástasis solo se infiltrarán en órganos distantes si contienen las funciones necesarias para superar las barreras específicas.

Solo sobreviven aquellas que se adaptan al nuevo entorno (huesos, pulmones, hígado, cerebro sitios más comunes)

vigilancia inmunitaria

Fase de equilibrio

´Fase de escape

las células tumorales que sobreviven a la fase de equilibrio han adquirido muchas mutaciones que impiden su eliminación por el sistema inmunitario.

Baja inmugenicidad

supresión inmunitaria provocada por el tumor

TGF-B

Consideración del tumor como un autoantigeno

Sitios privilegiados inducidos por el tumor

Elaborado por:

Sergio Escalante Celaya

Saulo Enríquez Cervantes

David Navarro Molina