Doenças Mitocondriais

DNA mitocondrial
1. síndrome de Kearns-Sayre
  1. Manifestação clínica: Ptose palpebral (acometimento muscular das pálpebras). Retinopatia pigmentar: despigmentação da mácula (responsável pela proteção dos fotorreceptores
  2. O diagnóstico é feito com base na tríade de oftalmoplegia progressiva, degeneração pigmentar da retina e bloqueio de condução cardíaco. O prognóstico para os pacientes portadores desta síndrome varia, dependendo da gravidade da desordem e dos órgãos acometidos.
2. oftalmoplegia externa crônica progressiva
  1. Manifestação clínica: incapacidade de mover os olhos e as sobrancelhas
  2. Tratamento experimental com tetraciclina melhorou a motilidade ocular em um paciente. A Coenzima Q10 também foi utilizada para tratar esta condição. No entanto, a maioria dos neuro-oftalmologistas não recitam nenhuma medicação
3. síndrome de Pearson
  1. Manifestação clínica: Neutropenia e trombocitopenia. Falhas no sistema hematopoiético; pode provocar anemia macrocítica e consequente dependência de transfusão
  2. A sua confirmação é feita pelo estudo molecular do DNA mitocondrial na biópsia muscular ou em qualquer outro órgão envolvido. O tratamento é de suporte e não altera a evolução da doença.
4. epilepsia mioclônica e miopatia com RRF
  1. Manifestação clínica: Crises epiléticas repetidas e espontaneas
  2. · Reação da Cadeia da Polimerase + Sequenciamento · Biopsia muscular observando as fibras vermelhas anfractuadas
5. encefalomiopatias mitocondriais e acidose láctica
  1. Manifestação clínica: retardo de crescimento,convulsões que podem progredir para encefalopatia
  2. Não há nenhum tratamento reconhecido para a Síndrome de Melas que está subjacente e é normalmente progressivo e fatal
6. doença de Leigh, ataxia, retinite pigmentosa
  1. Manifestação clínica: degradação das habilidades motoras, atraso no desenvolvimento, dificuldade para aumentar de peso, convulsões
  2. um tratamento muito utilizado e comum a quase todas as crianças é a suplementação com vitamina B1, pois essa vitamina ajuda a proteger as membranas dos neurônios do sistema nervoso central, atrasando a evolução da doença e melhorando alguns sintomas.
7. Neuropatia óptica hereditária de Leber
  1. Manifestação clínica: perda de visão súbita. Doença neurodegenerativa que ataca o nervo óptico
  2. Infelizmente, no momento não há cura para a LHON. No caso de um início agudo de cegueira em uma linhagem familiar reconhecido de Leber, é importante, se possível, a monitoração por um oftalmologista.
8. Aparecimento esporádico
9. Herança materna
DNA nuclear
1. defeitos diretos em genes codificadores de enzimas da cadeia respiratória
  1. Embora todos os componentes da cadeia respiratória tenham subunidades codificadas pelo DNA nuclear, apenas mutações patogênicas dos Complexos I, II e IV foram identificadas. Nenhuma evidência em mutações nos Complexos III e V foi encontrada.
    1. Complexo I
      1. Apesar de a deficiência do Complexo I ser relativamente freqüente, mutações patogênicas foram encontradas em apenas 4 das 35 subunidades codificadas pelo DNA nuclear.
      2. É o maior complexo enzimático da cadeia respiratória e compreende pelo menos 42 subunidades diferentes, das quais apenas 7 são codificadas pelo DNAmt.
    2. Complexo II
      1. Mutações de genes nucleares do Complexo II manifestam-se clinicamente de maneira muito diversa, incluindo os seguintes fenótipos:
        SKS
        fraqueza muscular
        cardiomiopatia hipertrófica
        doença de Leigh
        atrofia óptica com ataxia cerebelar
        paraganglioma hereditário
      2. Até o momento, apenas três mutações patogênicas do Complexo II foram observadas.
        A primeira foi descrita no gene que codifica a subunidade FP ou succinato desidrogenase A22, convertendo um aminoácido arginina na posição 544 da cadeia protéica por triptofano.
        Uma segunda e uma terceira mutações foram encontradas em um mesmo gene modificando a cadeia polipeptídica na posição 1, convertendo metionina por leucina e, na posição 52423, convertendo alanina por valina.
    3. Complexo IV
      1. nenhuma mutação nos genes nucleares das subunidades que o formam foi encontrada até o momento
      2. três mutações em genes nucleares que codificam proteínas não relacionadas diretamente a uma das subunidades deste Complexo, mas requeridas para a sua montagem e seu funcionamento, têm sido recentemente associadas a encefalomiopatias com deficiências da COX.
        SURF125
        Mutações na SURF1 têm sido confirmadas por muitos grupos e são associadas a doença de Leigh.
        SCO226
        Mutações na SCO2 são associadas com cardiomiopatia hipertrófica e encefalomiopatia já notadas logo após o nascimento
        COX-1027
        Os sintomas apresentados por esses pacientes incluem: hipotonia, ataxia, miopatia e convulsões.
    4. Coenzima Q10 (CoQ10)
      1. Apesar de não fazer parte de nenhum dos complexos da cadeia respiratória, é uma molécula móvel que participa no transporte de elétrons como seu receptor, provindos dos Complexos I e II e os transferindo para o Complexo III.
2. defeitos em genes codificadores de proteínas estruturais da mitocôndria
3. defeitos em genes codificadores necessários para a montagem ou a importação de proteínas mitocondriais
  1. Recentemente, descobriu-se que mutações no gene para ANT1 (adenina nucleotide translocator) podem levar a quadro de OEP-AD34.
    1. ANT é uma translocadora do nucleotídeo adenina. As translocases são importantes para a passagem de metabólitos através da membrana mitocondrial interna.
4. defeitos na sinalização intergenômica
  1. Basicamente dois defeitos na sinalização intergenômica (comunicação entre o núcleo e a mitocôndria)
    1. deleções múltiplas (presença de deleções de diversos tamanhos em um mesmo tecido)
      1. A forma mais freqüente de deleções múltiplas é a oftalmoplegia externa progressiva de herança autossômica dominante (OEP-AD)
      2. Deleções múltiplas também podem ser encontradas sob herança autossômica recessiva, mas em síndromes com comprometimento mais multissistêmico
        como a oftalmoplegia-cardiomiopatia autossômica recessiva (ARCO), ataxia sensitiva, neuropatia, disartria e oftalmoplegia (SANDO) e encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE).
    2. depleção do DNAmt (diminuição na quantidade de DNAmt sem qualquer alteração na sua seqüência)
      1. O quadro de depleção do DNAmt pode ser herdado ou aparecer secundariamente
        A forma herdada é transmitida sob herança autossômica recessiva e manifesta-se por fraqueza, hipotonia e atraso no desenvolvimento.
        A depleção do DNAmt pode ser causada por problemas na replicação do DNAmt, provocando diminuição na quantidade do DNAmt na célula e, conseqüentemente, levando à disfunção mitocondrial por déficit na síntese de proteínas mitocondriais.
As doenças mitocondriais podem ser classifica das geneticamente quando forem:
1. De apa recimento esporádico (por rearranjos do DNAmt -dup licações ou deleções)
2. Por he rança materna (tipicamente por mutações de ponto no DNAmt)
3. Por he rança mendeliana (tipicamente por defeitos do DNA nuclear)

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