ÓXIDO NÍTRICO

La historia moderna empieza con Furchgott que en 1980 descubre que el endotelio intacto estimulado por algunas sustancias como acetilcolina, bradiquinina, producía una sustancia que relajaba el músculo liso o factor relajante derivado del endotelio; él sugirió que podría ser el óxido nítrico, un hecho que demostraron Palmer, Ferrige y Moncada.
En 1879 William Murrel introdujo la nitroglicerina sublingual, que fue el único tratamiento de la angina de pecho hasta 1962 en que aparecieron los betabloqueadores.
En 1846 Ascanio Sobrero sintetiza por primera vez la nitroglicerina explosiva, a mediados del siglo pasado, Sir Lauder Brunton (1667) descubrió que la inhalación de nitrito de amilo suprimía la angina de pecho.
El NO es un mediador químico endógeno cuyo efecto predominante es la vasodilatación también llamado monóxido de nitrógeno o monóxido de mononitrógeno es producido en la naturaleza a partir de combustibles fósiles, siendo rápidamente oxidado a óxido nitroso.
El NO es el factor endógeno relajante del endotelio más importante, provocando dilatación del músculo liso vascular en respuesta a la estimulación celular endotelial.
Es sintetizado en las células endoteliales por la enzima óxido nítrico sintetasa (SON), que utilizando como sustratos el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), y el oxígeno, convierte la L-arginina en NO y citrulina.
En las células endoteliales y en las neuronas, SON está presente de forma constitutiva y puede ser activado rápidamente por el incremento en la concentración citoplasmática de calcio en presencia de modulina
El calcio activa la SON que transforma la L-arginina en L-citrulina y oxido nítrico. Este último se difunde al músculo liso vascular y activa a la guanilato ciclasa soluble y aumenta los niveles de GMPc que provoca la relajación del tejido muscular.
Funciones en el Organismo
1. Efecto modulador del tono vascular donde el sistema nervioso controla la liberación de NO a nivel de los vasos; los nervios parasimpáticos que terminan en las arterias cerebrales, retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales contienen SON que al liberar NO difunde hacia las células del músculo vascular liso, originando vasodilatación
2. Neurotransmisor central y periférico.
3. Mecanismo inmunológico, en algunas situaciones, el SON inductible de los macró- fagos, produce grandes cantidades de NO, que inhibe la producción de adenosin trifosfato y de ADN, por consiguiente impide la proliferación patógena de bacterias, hongos y parásitos.
4. La excesiva producción de NO por parte de los macrófagos en el caso de shock séptico, puede producir marcada vasodilatación periférica con la consiguiente hipotensión.
5. Efectos sobre la agregación plaquetaria, el óxido ní- trico producido a nivel del endotelio vascular, difunde hacia la pared de los vasos, pero también hacia la luz, ingresando al interior de las plaquetas, este óxido nítrico inhibe la agregación plaquetaria disminuyendo la coagulación.
6. Numerosos autores estudian la participación del NO en múltiples procesos fisiológicos y patológicos: en el aprendizaje y la memoria, en la regulación del sueño, en la reproducción, puede estar asociado con trastornos patológicos de la enfermedad de Alzheimer, en el asma bronquial posee acción vasodilatadora y actúa como neurotransmisor y mediador de la inflamación, en la disfunción de células B de los islotes pancreáticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibición de la secreción de insulina
Existen evidencias de que es sintetizado también, en endocardio, miocardio y músculo papilar. La enzima SON, presenta 3 isoformas
1. Las formas “constitutivas”, incluyendo la for- la forma endotelial endotelial endotelial (eNOS, NOSIII), la cual media las respuestas vasodilatadoras endotelio-dependientes.
2. La forma neuronal La forma neuronal, La forma neuronal son calcio-calmodulina dependientes, y están presentes en el endotelio, plaquetas, miocardio, tejido nervioso y músculo esquelético. Sintetizan NO en pequeñas cantidades en respuesta a la estimulación del receptor.
3. La forma “inducible”, es La forma “inducible” Ca-independiente. La misma puede ser liberada de células endoteliales, músculo liso vascular, miocitos, macrófagos y neutrófilos, astrocitomas, luego de la exposición de éstas células a citoquinas y endotoxinas. Sintetiza NO en grandes cantidades
Uso Terapéutico
1. Indicaciones terapéuticas como en HTP del recién nacido, falla cardíaca derecha, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), trasplante de pulmón.
2. En otras indicaciones se utiliza como diagnóstico de reversibilidad de la HTP, previo al trasplante de corazón y a la corrección de cardiopatías congénitas en recién nacidos
3. Administración preventiva de la HTP, en pacientes de alto riesgo de presentar crisis de HTP en el postoperatorio, de 24-48 horas después de la circulación extracorpórea
Farmacocinética
1. La administración sistémica de óxido nítrico no es posible debido a su rápida inactivación por la hemoglobina.
2. El NO es 1,000 a 3,000 veces más afín por la hemoglobina que el O2 , sin embargo, cuando se administra por vía inhalatoria, el NO difunde del alvéolo a la circulación pulmonar produciendo vasodilatación a dicho nivel, pero la inactivación a nivel sanguíneo impide sus efectos sistémicos, esto lo diferencia del resto de los vasodilatadores.
3. Se metaboliza en tres formas:
  1. 1) Mediante la formación de NO2 al reaccionar con el O2 de la sangre,
  2. 2) Al reaccionar con la hemoglobina para formar metahemoglobina, donde el hierro ha sido oxidado desde el estado ferroso al férrico, el cual no puede transportar el O2 y por tanto, no contribuye a la capacidad de la sangre para transportar este gas.
  3. 3) Al combinarse con la deoxihemoglobina y formar nitrosohemoglobina
4. Tiene una vida media de 3 a 6 segundos y su duración de acción es de 2 a 8 minutos, persistiendo sus efectos sobre la PAP y la oxigenación arterial luego de suspender el tratamiento.
5. Se excreta por vía renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.
6. Su inicio de acción en la HTP es de 1 a 15 minutos. La mejoría de la presión arterial pulmonar (PAP) y de la saturación de O2 puede ser abrupta o gradual especialmente en los postoperatorios de pacientes con cardiopatías congénitas.

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