Segundo De Inmunologia I

Para algunos factores del complemento y citoquinas

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Cercania Geografica, Consaguineidad, Compartir Etinia

Esta no

Presentar antigenos: Durante la maduracion de los LT, para que estos se puedan diferenciar y volverse tolerantes a antigenos propios
Embarazos Productivos: El HLA, hace una inmunomodulacion durante el embarazo para poder tolerar al feto, haciendo que en la barrera hematoplacentaria halla presencia de HLA-G, asi como de HLA-E y HLA-F (estas ultimas en menor medida). De no ser asi al final del primer trimestre el sisitema inmune reacciona contra la placenta y genera abortos espontaneos recurrentes
Inhibicion de celulas NK: Las celulas del MHC clase 1, tanto las clasicas como las no clasicas son inhibidoraas de las NK, esto para que estas celulas no lisen a todo lo que se encuentran

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Es una situacion en la que falta MHC-2, entonces se da una inmunodeficiencia de la respuesta tanto humoral como celular de los linfocitos T

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Es cuando en el timo se expone a los linfocitos durante su maduracion al HLA de la persona, esto para que aprenda que no debe reaccionar frente a este HLA, por eso es que las personas reaccionan a transplantes, porque el HLA extraño si va a hacer que los LT Reaccionen

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Se le ha dado importancia en la tolerancia a transplantes, ya que este determina si es o no compatible con el donante
Se ha visto que ciertos determinantes antigenicos del HLA estan asociados a patologias, como la espondilitis anquilosante asociado al gen HLA-B27 y a una hipersensibilidad a farmacos

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Yo quiero reproducirme con una persona con un HLA diferente al mio, esto para evitar enfermedades en la decendencia ya que si dos personas con mutaciones se reproducen es muy posible que esta tenga consecuencias en la descendencia, yo me doy cuenta que tiene un HLA diferente por el olor de la persona, este olor esta asociado a la microbiota, a a densidad de esta, ya que el HLA dice que tanta densidad de microbiota voy a tener, esta microbiota cambia el metabolismo y este cambia el olor, por eso no nos atraen nuestros hermanos

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Porque si bien el LB no depende del HLA para su activacion, si depende de la colaboracion de los LT para alcanzar su correcta funcion, y no va a haber LT sin HLA, por ejemplo una celula LB de memoria nunca se formaria sin la ayuda de un LTCD4

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Que el peptido se pueda presentar
Que halla un receptor para este peptido

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Porque aunque lleguen un poco de pandemias, se sabe que siempre aparecera gente con HLA capas de responder frente a esa pandermia, y generar memoria, y se lo pasaran a sus hijos

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Por el concepto de promiscuidad molecular, un HLA puede, uno a la vez, presentar varios antigenos, lo contrario pasa con el TCR, el TCR no tiene promisucuidad molecular, por lo que solo existe una clona por antigeno
La promiscuidad molecular es mediada por los motivos de anclaje, que son similitudes en la cadena de dos peptidos, como tener el mismo aminoacido en la posicion 2 o terminar con el mismo, es decir dos peptidos con motivos de anclaje similares se pueden unir al mismo MHC, hay mas promiscuidad en el MHC-2 porque lso motivos de anclaje son mas permicivos. Los motivos de anclaje mas importante estan en la posicion 2 y 9

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No Clasicos Del Grupo 1: Inhibicion de celulas NK
No Clasicos Del Grupo 2: Codifican protes que ayudan al procesamiento y presentacion (coestimuladoras)

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La variabilidad del HLA nos asegura la permanencia como especie
Encontrar una persona histocompatible al momento de realizar un transplante puede ser supremamente dificil, dependiendo de cada organo (medula osea pide 90% de compatibilidad)
No todas las personas reaccionan ante las vacunas porque hay personas que no tienen el MHC para presentar el antigeno de la vacuna, no se hace otra vacuna con otro antigeno porque sale muy caro, para que hacer otra si ya tengo una que me sirve para la mayoria de la poblacion

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Es poligenico, es suceptible a la duplicacion genetica (el DR betta se puede duplicar hasta generar 18 protes) Los genes no clasicos no son polimorfos

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El gen B y El DR Betta

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MHC Clase 1: Esta formado por una cadena alfa con 3 subunidades, y una Betta 2 microglobulina proveniente del cromosoma 15, el bolsillo se encuentra entre la unidad alfa 1 y la unidad alfa 2, mientras que la alfa 3 es estrucutural y esta anclada a la membrana. Puede presentar pepidos pequeños de origen intracelular, de entre 8 a 11 aminoacidos
MHC Clase 2: Esta formado por dos cadenas una alada y una betta, cada una con dos subunidades, el bolsillo se encuentra entre la subunidad alfa 1 y la subunidad betta 1, puede presentar pepidos mas grandes, extracelulares de entre 12 y 50 aminoacidos

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TCD4: Dominio Betta 2
TCD8: Dominio Alfa 3

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Interferones Tipo 1: Aumenta la expresion de MHC clase 1
Interferon Gamma: Aumenta la expresion de MHC clase 2

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Lo deben expresar las 3 celulas APC, las epiteliales timicas y los LT activados en menor medida, las celulas endoteliales tambien lo expresan, pero no expresa corecptores, esto es importante en enfermedades autoinmunes y activacion de LT cerca al sitio de exposicion del antigeno
Cuando una celula que no debe expresar MHC clase 2 lo hace, esta es llamada una celula aberrante y va a generar problemas de autoinmunidad

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Poligenia: Tenemos dos aplotipos, es decir dos sets de genes para el HLA, uno de papa y uno de mama
Duplicacion genica
Polimorfismos: Son los que determinan la forma del bolsillo, los genes mas polimorfos son el B y el DR Betta
Coodominancia: Se expresan tanto genes paternos como maternos dando un ramillete de moleculas mayor
Recombinacion de aplotipos: Los alelos se pueden mezclar dando origen a aplotipos completamente nuevos que no son similares ni a los del papa ni a los de la mama

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El HLA-A2 es el alelo mas frecuente entre las distitintas poblaciones
El HLA-A1 es el alelo mas frecuente entre poblacion caucasica

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Porque son las unicas APC que presentan de manera consitutiva las moleculas coestimuladoras, es importante que su expresion sea constitutiva porque el CD28 hace que los LT virgenes alarguen su sobrevida inhibiendo moleculas pro apoptoticas, tambien aumenta ciclinas y inhibe inhibidores del ciclo celular, es decir lo lleva a una expansion clonak

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Cuando la celula dendritica reconoce y empieza su camino hacia el ganglio linfatico, este empieza a expresar mas las moleculas del MHC-2 y lo necesario para poder presentar correctamente, se da basicamente por las interleuquinas como el IFN Gamma y la interaccion CD40 con el CD40L

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Macrofago; Su expresion es muy baja, casi que negativa, aumenta su expresion por IFN gamma y interaccion CD40/CD40L
Linfocito B: Su expresion si bien constitutiva siempre es baja, aumenta por accion de la IL-4, cuando el BCR reconoce el epitope y cuando el CD40 interactua con el CD40L

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Celula dendritica: Constitutiva, aumenta por estimulacion del LB, IFN gamma y CD40/CD40L
Macrofago: Aumenta por lo mismo, de caracter inducible
Linfocito B: Inducible, aumenta por estimulacion del BCR y por CD40L

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En la tiroiditis autoinmune donde las celulas de la glandula presentan puros antigenos propios

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Aumenta la vida media y la expresion de los MHC clase 2 que esta expresa, pasan de tener una vida media de 10 Horas, A Una de 100 horas y pasan de ser 1 millon a 7 millones

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Porque estan en los sitios estrategicos por donde puede entrar el bicho, tiene diversos receptores para identificar al bicho, viaja a los nodos a las zonas de los LT virgenes para estimularlos, tienen todo lo que se necesita para una correcta estimulacion (Muchos MHC, coestimuladoras, y produccion de citoquinas)

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El antigeno es capado por una celula APC, de alli es endocitado y se forma en endosoma, este endosoma que contiene el antigeno se une con un lisosoma y se form aun endolisosoma que contiene al antigeno y a las enzimas que son proteasas que van a cortar el antigeno para que queden apenas para el bolsillo del MHC clase 2, la enzima que mejor hace esto es la catepsina.
Por otro lado del cromosoma 6 esta saliendo ARN que va a sintetizar una cadena alfa y una cadena betta, a las que se les va a unir la calnexina para estabilizarlas, estas cadenas despues se van a unir pero aun son inestables ya que su unica forma estable es con el peptido ahí, entonces lo que pasa es que a su bolsillo se les une lo que llamamos la cadena invariante de varias funciones, este complejo viaja en vesiculas de golgi hasta que llega al endolisosoma y forma el endosoma tardio, que contiene los peptidos generados a partir del antigeno, el MHC clase 2 con su cadena invariante, enzimas lisosomales y HLA-DM una molecula no clasica del HLA. Ahora lo que pasa es que se va a hacer proteolisis de la cadena invariante por parte de las enzimas lisosomales, dejando solo un pequeño pedazo que no esta a su alcanze por estar dentro del bolsillo llamdo CLIP (Peptido de la cadena invariante), despues de esto el HLA DM va a favorecer la apertura del bolsillo haciendo que el clip sea desplazado por un peptido de mas afinidad por el bolsillo que el mismo, despues de esto se dan señales para que se lleve esta vesicula hacia la membrana y pueda interactuar con el CD4

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Dar estabilidad a la molecula del MHC clase 2
Evitar que los peptidos generados en el RE se unan al MHC 2
Mandar señales para que el MHC 2 se ponga en una vesicula golgi y se una con el endolisosoma

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Se va a presentar el antigeno inmunodominante, que es el de mayor afinidad con el TCR

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El antigeno libre en el citoplasma es ubiquitinizado por la ubiquitina que se une a la cadena lateral de la lisina que es basica y postiva, esto lleva a que la molecula llegue al inmunoproteosoma que no es mas que un proteosoma alterado por accion del IFN gamma para que genere peptidos del tamaño adecuado para el MHC clase 1, esto lo hace cambiando las subunidades B1, B2 y B5 por B1I, B2Iy B5I. Esto porque llega a los genes del proteosoma que estan en el mismo locus que los genes del APC, estos genes son los LMP (LMP2 y LMP7) y los activa, tambien activa de paso a los genes TAP1, TAP2 y Tapasina. Bueno entonces paralelo a esto se ha venido conformado la molecula del MHC clase 2 que tambien necesta de la calnexina para mantenerse estable antes de unirse a la Betta 2 microglobulina, bueno ahora lo que pasa es que la tapasina, el ERP57 y la calreticulina van a tapar a la molecula del MHC tipo 2 para que no se le una ningun peptido que no debe (porque esta en el RE), al mismo tiempo el complejo TAP1, TAP2 esta dejando entrar al RE peptidos de maximo 16 a 18 aminoacidos con extremos positivos que fue los que produjo el inmunoproteosoma, entonces cuando Tap1 abre su dominio de poro como esta interactuando con la tapasina esta hace un cambio conformacional que hace que se pierda puentes disufluros con ERP57 y dejen libre al MHC-1 para que se ensaye con los peptidos, esto es llamado complejo de carga del peptido.
Cuando se de la union van a liberarse señales para que se valla a la membrana a expresarse

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ERAP es la endopeptidasa del RE, sirve porque hay peptidos que son muy afines al MHC clase 1, pero no logran entrar por el complejo Tap1 Tap2 porque son mas grandes que 18 aminoacidos, entonces lo que pasa es que la ERAP, le hace unos cortesitos melosos, para que les quiten los aminoacidos de sobra y entre

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La presentacion cruzada es el mecanismo mediante el cual las celulas dendrticias presentan bajo el contexto de MHC clase 1 antigenos extracelulares a Linfocitos TCD8
Se ha visto que las celulas dendriticas pueden fagocitar pequeñas celulas infectadas, que van a ser degradas en el citoplasmas de estas despues, haciendo que los antigenos queden libres y para el inmunoproteosoma.
Tambien se ha visto que las celulas dendritcas pueden pellizcar o hacer Nibbling a pequeños fragmentos de celulas y si en ese fragmento habia un antigeno este se tratara como intarcelular
Es importante porque las celulas infectadas no tienen moleuclas coestimuladoras, entonces no pueden activar de manera correcta a los TCD8 a bacterias, hongos y virus intracelulares

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Lysteria Monocitogenes
CMV
Salmonella
Herpes virus
Porque salen del endolisosoma evitando la fagocitosis

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Los genes del CD1 se encuentran en el cromosoma 5, se dividen en 3 grupos, el grupo 1 contiene CD1A, CD1B y CD1C presente el timocitos y celulas de langerhans, el grupo 2 contiene a CD1D, que esta en tejidos perifericos, sangre, LB y macrofagos, y el grupo 3 contiene a CD1E que no se exresa pero ayuda a la interaccion del lipido con el bolsillo
La presentacion por moleculas CD1 es de importancia ya que con esta se presentan antigenos lipidicos, especialmente glicolipidos a celulas NKT y linfocitos T gamma delta de especial importancia estos antigenos en las micobacterias, y los bichos hepaticos como malaria y hepatitis, por eso es que en le higado hay tanto NKT

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