0. Inflamação aguda e crônica

Inflamação aguda A inflamação aguda tem três componentes principais: - [blank_start]Dilatação[blank_end] de pequenos vasos -> [blank_start]aumento[blank_end] no fluxo sanguíneo; - [blank_start]Aumento[blank_end] de permeabilidade da microvasculatura -> permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação; - [blank_start]Emigração[blank_end] de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor.

Reações vasculares da inflamação aguda Quando um organismo encontra um agente lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células mortas, os fagócitos e outras células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem a presença da substância estranha ou anormal e reagem por meio da liberação de citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores da inflamação. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos no entorno, promovendo o [blank_start]efluxo[blank_end] de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio no qual o agente agressor está localizado.

Reações vasculares da inflamação aguda O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das cavidades corporais na inflamação aguda é por: [blank_start]exsudato[blank_end].

Relacione: [blank_start]Exsudato[blank_end]: fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração proteica e contém resíduos celulares; [blank_start]Transudato[blank_end]: fluido com baixo conteúdo proteico (a maior parte composta de albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica; [blank_start]Edema[blank_end]: excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser ou um exsudato ou um transudato.

Relacione: [blank_start]Transudato[blank_end]: trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento correspondente na permeabilidade vascular; [blank_start]Exsudato[blank_end]: ocorre quando há aumento de permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos provocada por algum tipo de lesão tecidual e uma reação inflamatória contínua.

Relacione: - Um exsudato é formado na inflamação, pois a permeabilidade vascular [blank_start]aumenta[blank_end] como resultado de [blank_start]aumento[blank_end] dos espaços interendoteliais. - Um transudato é formado quando o líquido extravasa devido [blank_start]aumento[blank_end] de pressão hidrostática ou redução de pressão osmótica.

Pus O pus é um [blank_start]exsudato[blank_end] inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos.

Alterações vasculares A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a [blank_start]histamina[blank_end], nos músculos lisos vasculares. Inicialmente, a vasodilatação envolve as arteríolas e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o fluxo sanguíneo [blank_start]aumentado[blank_end], calor e rubor no local da inflamação.

Alterações vasculares - A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento de permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido [blank_start]rico[blank_end] em proteína nos tecidos extravasculares; - A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a um fluxo sanguíneo mais [blank_start]lento[blank_end], concentração de hemácias em pequenos vasos e [blank_start]aumento[blank_end] de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido envolvido. - À medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos, principalmente os [blank_start]neutrófilos[blank_end], se acumulam ao longo do endotélio vascular. As células endoteliais são ativadas, expressando níveis aumentados de moléculas de adesão, assim, os leucócitos aderem ao endotélio migram através da parede vascular para dentro do tecido intersticial.

Permeabilidade Vascular Aumentada A permeabilidade vascular aumentada gera o extravasamento de fluídos e células do vaso sanguíneo para o interstício. Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de permeabilidade das vênulas pós-capilares, marca característica da inflamação aguda. Alguns mecanismos: - [blank_start]Contração das células endoteliais[blank_end]: resulta no aumento dos espaços interendoteliais (mecanismo mais comum); - [blank_start]Lesão endotelial[blank_end]: resulta em necrose e separação das células endoteliais; - [blank_start]Transcitose[blank_end]: aumento no transporte de fluidos e proteínas através da célula endotelial.

Extravasamento: contração das células endoteliais É deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos. É chamada resposta transitória [blank_start]imediata[blank_end], pois ocorre [blank_start]rapidamente[blank_end] após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida [blank_start]curta[blank_end] (15 a 30 [blank_start]minutos[blank_end]).

Extravasamento: lesão endotelial O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões [blank_start]graves[blank_end]. Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia [blank_start]imediatamente[blank_end] após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados.

Extravasamento: transcitose Esse processo pode envolver canais intracelulares que são estimulados por determinados fatores, como, por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que [blank_start]promove[blank_end] o extravasamento vascular. No entanto, a contribuição desse processo para a permeabilidade vascular da inflamação aguda é incerta.

Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos Os vasos linfáticos drenam a pequena quantidade de fluido extravascular que saiu dos capilares. Na inflamação, o fluxo linfático é [blank_start]aumentado e ajuda[blank_end] a drenagem do fluido do edema que se acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os resíduos celulares, bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa. Os vasos linfáticos, assim como os vasos sanguíneos, se proliferam durante as reações inflamatórias a fim de lidar com o aumento da carga.

Recrutamento de leucócitos para os locais de inflamação A saída dos leucócitos do vaso para o interstício envolve algumas etapas, em ordem: [blank_start]marginação[blank_end] -> [blank_start]rolamento[blank_end] -> [blank_start]adesão[blank_end] -> [blank_start]transmigração/diapedese[blank_end] -> [blank_start]quimiotaxia[blank_end]

Moléculas envolvidas no recrutamento - Proteínas envolvidas no rolamento: [blank_start]selectinas[blank_end]. As interações dos leucócitos com a parede do endotélio são de baixa afinidade com rápida dissociação, sendo facilmente rompidas pelo fluxo do sangue, fazendo o leucócito rolar. - Proteínas envolvidas na adesão: [blank_start]integrinas[blank_end]. A adesão dos leucócitos com a superfície endotelial é mais forte com a ligação dessas proteínas, fazendo o leucócito parar de rolar. - Proteínas envolvidas na transmigração: [blank_start]PECAM-1[blank_end]. A transmigração dos leucócitos ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar. - Substâncias quimioatraentes: podem ser exógenas, como [blank_start]produtos bacterianos[blank_end]; ou endógenas, como [blank_start]quimiocinas[blank_end]. Os leucócitos migram seguindo os estímulos inflamatórios na direção dos quimioatraentes localmente produzidos. ** PECAM-1: molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1

Selectinas Existem três tipos de selectinas: uma expressa nos leucócitos ([blank_start]L-selectina[blank_end]), uma no endotélio ([blank_start]E-selectina[blank_end]) e uma em plaquetas e no endotélio ([blank_start]P-selectina[blank_end]). A expressão das selectinas e de seus ligantes é regulada pelas citocinas produzidas em resposta a infecção e lesão.

Integrinas O TNF e a IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a molécula de adesão de célula vascular-1 (VCAM-1, o ligante para a integrina β1 VLA-4) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante para as integrinas β2 LFA-1 e Mac-1). Normalmente, os leucócitos expressam integrinas em um estado de [blank_start]baixa[blank_end] afinidade. As quimiocinas que foram produzidas no local da lesão ligam-se aos proteoglicanos das células endoteliais e são exibidas em altas concentrações na superfície endotelial. Essas quimiocinas se ligam aos leucócitos rolantes e os ativam. Uma das consequências da ativação é a conversão das integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos, para um estado de [blank_start]alta[blank_end] afinidade.

Várias citocinas promovem a expressão dos ligantes de selectinas e integrinas no endotélio ([blank_start]TNF, IL-1[blank_end]), aumentam a avidez das integrinas por meio de seus ligantes ([blank_start]quimiocinas[blank_end]) e promovem a migração direcional dos leucócitos (quimiocinas também); muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos dos tecidos e outras células que respondem aos patógenos ou tecidos lesados.

Leucócitos A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os [blank_start]neutrófilos[blank_end] predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos [blank_start]monócitos[blank_end] em 24 a 48 horas.

Leucócitos Em certas infecções – por exemplo, aquelas produzidas por bactérias Pseudomonas –, o infiltrado celular é dominado por [blank_start]neutrófilos[blank_end] continuamente recrutados por vários dias; em infecções virais, os [blank_start]linfócitos[blank_end] podem ser as primeiras células a chegar; algumas reações de hipersensibilidade são dominadas por linfócitos ativos, macrófagos e células do plasma (refletindo a resposta imunológica); nas reações alérgicas, os [blank_start]eosinófilos[blank_end] podem ser o tipo celular principal.

Leucócitos Após a entrada nos tecidos, os [blank_start]neutrófilos[blank_end] têm vida curta: entram em apoptose e desaparecem em 24 a 48 horas. Os [blank_start]monócitos[blank_end] não apenas sobrevivem por mais tempo, como também podem proliferar nos tecidos e, então, tornar-se a população dominante nas reações inflamatórias crônicas.

Ativação de leucócitos Uma vez que os leucócitos (em especial, os neutrófilos e monócitos) tenham sido recrutados para o local da infecção ou morte celular, devem ser ativados para realizar suas funções. O reconhecimento dos microrganismos ou células mortas induz a várias respostas nos leucócitos que, em conjunto, levam a ativação. A ativação resulta em vias de sinalização que são desencadeadas nos leucócitos, levando a [blank_start]aumento[blank_end] no Ca2+ citosólico e ativação de enzimas como a proteína quinase C e a fosfolipase A2.

Fagocitose Sequência de eventos: [blank_start]Identificação e fixação[blank_end]: ligação aos receptores na membrana do leucócito; [blank_start]Englobamento/imersão[blank_end]: membrana do fagócito fecha-se em torno do micróbio; [blank_start]Fagossomo[blank_end]: é formado um vacúolo intracelular contendo o micróbio; [blank_start]Fagolisossomo[blank_end]: os vacúolos fagocíticos se fundem com lisossomos; [blank_start]Morte e degradação[blank_end]: destruição das partículas ingeridas dentro dos fagolisossomos pelas enzimas lisossômicas e pelas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.

Fagocitose A eficiência da fagocitose é significativamente maior quando os microrganismos são opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) para as quais os fagócitos expressam receptores de [blank_start]alta[blank_end] afinidade. As principais opsoninas são os anticorpos IgG, o produto da quebra de C3b do complemento e certas lectinas do plasma, sobretudo a lectina ligante de manose, todas reconhecidas por receptores específicos nos leucócitos.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos Durante a ativação e a fagocitose, os neutrófilos e macrófagos produzem substâncias microbicidas (ERO, NO e enzimas lisossômicas) dentro do fagolisossomo; essas substâncias [blank_start]também são[blank_end] liberadas no espaço extracelular.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos Os mecanismos pelos quais os leucócitos danificam os tecidos normais são os mesmos envolvidos na defesa antimicrobiana, porque, uma vez que os leucócitos estejam ativados, seus mecanismos efetores [blank_start]não conseguem[blank_end] distinguir entre agressor e hospedeiro.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos Quando os fagócitos encontram um material que não conseguem fagocitar, eles ativam a liberação de enzimas lisossômicas no espaço extracelular; essa secreção de conteúdo granular [blank_start]é[blank_end] controlada e, portanto, se caracteriza como uma resposta [blank_start]normal[blank_end] dos leucócitos ativados.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: enzimas lisossômicas Os neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos: - Grânulos [blank_start]menores específicos[blank_end] (ou secundários) contêm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. - Grânulos [blank_start]azurófilos maiores[blank_end] (ou primários) contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas (lizozima, defensinas), hidrolases ácidas e uma variedade de proteases neutras (elastase, catepsina G, colagenases não específicas, proteinase 3). Ambos os tipos de grânulos podem fundir-se com os vacúolos fagocíticos ou serem liberados no espaço extracelular.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: enzimas lisossômicas Diferentes enzimas dos grânulos exercem diferentes funções. As proteases [blank_start]ácidas[blank_end] degradam bactérias e resíduos dentro dos fagolisossomos, onde são acidificados por bombas de prótons ligadas às membranas. As proteases [blank_start]neutras[blank_end] são capazes de degradar vários componentes extracelulares, como, por exemplo, colágeno, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, resultando em destruição tecidual que acompanha os processos inflamatórios; elas também podem clivar diretamente as proteínas do complemento C3 e C5, liberando anafilatoxinas e liberando um peptídeo tipo cinina a partir do cininogênio.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: enzimas lisossômicas Outros constituintes microbicidas granulares incluem: - [blank_start]Defensinas[blank_end]: peptídeos dos grânulos ricos em arginina catiônica que são tóxicos para os microrganismos; - [blank_start]Catelicidinas[blank_end]: proteínas antimicrobianas encontradas em neutrófilos e outras células; - [blank_start]Lisozima[blank_end]: hidrolisa a ligação do ácido murâmico N-acetilglicosamina, encontrado na cápsula glicopeptídica de todas as bactérias; - [blank_start]Lactoferrina[blank_end]: proteína ligante de ferro presente em grânulos específicos; - [blank_start]Proteína básica principal[blank_end]: proteína catiônica de eosinófilos, os quais têm atividade bactericida limitada mas citotóxica para muitos parasitas.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: óxido nítrico O [blank_start]NO[blank_end], um gás solúvel produzido a partir da ação do óxido nítrico sintase ([blank_start]NOS[blank_end]), também participa da eliminação dos microrganismos. Há três tipos diferentes de NOS: o endotelial ([blank_start]eNOS[blank_end]), o neuronal ([blank_start]nNOS[blank_end]) e o induzível ([blank_start]iNOS[blank_end]).

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: óxido nítrico O NO produzido por cada NOS funciona com um objetivo diferente: [blank_start]eNOS[blank_end]: manter o tônus vascular; [blank_start]nNOS[blank_end]: um neurotransmissor; [blank_start]iNOS[blank_end]: tipo envolvido na eliminação de microrganismos, é induzido quando os macrófagos e neutrófilos são ativados pelas citocinas (p. ex., IFN-γ) ou produtos microbianos. O eNOS e o nNOS são constitutivamente expressos em baixos níveis.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: óxido nítrico Nos macrófagos, o NO reage com o superóxido (O-2) para gerar o radical livre altamente reativo peroxinitrito (ONOO-). Esses radicais livres derivados do nitrogênio, de maneira similar à ERO, atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras. Além de seu papel como substância microbicida, o NO [blank_start]relaxa[blank_end] o músculo liso vascular e promove a [blank_start]vasodilatação[blank_end]. Não está claro se essa ação do NO desempenha papel relevante nas reações vasculares da inflamação aguda.

Destruição intracelular de microrganismos e resíduos: espécies reativas de oxigênio As EROs são produzidas pela oxidação de [blank_start]NADPH[blank_end] (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato) que, no processo, reduz o oxigênio a um [blank_start]ânion superóxido (O-2)[blank_end]. Este, é convertido(a) em [blank_start]peróxido de hidrogênio (H2O2)[blank_end], predominantemente devido à dismutação espontânea. Este, por si só, não é capaz de destruir, de forma eficiente, os microrganismos. Entretanto, os grânulos azurofílicos dos neutrófilos contêm [blank_start]enzima mieloperoxidase (MPO)[blank_end], que, na presença de haletos como o Cl−, converte o H2O2 em [blank_start]hipoclorito (OCL-2)[blank_end], o ingrediente ativo dos alvejantes domésticos. Esse último é um potente agente antimicrobiano que destrói os microrganismos por halogenação (em que o haleto está ligado covalentemente aos constituintes celulares) ou por oxidação das proteínas e lipídios (peroxidação de lipídios). O sistema de haletos H2O2-MPO é o bactericida mais eficiente dos neutrófilos. O H2O2 também é convertido no radical hidroxila (-OH), outro agente destrutivo muito potente.

Os radicais derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos antígeno-anticorpo, ou após um fagócito ser provocado. Essas EROs estão ligadas ao dano tecidual acompanhado de inflamação. Soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro possuem mecanismos antioxidantes que protegem contra esses radicais derivados do oxigênio potencialmente perigosos, exemplo: - [blank_start]Enzima superóxido dismutase[blank_end]: é encontrada ou pode ser ativada em uma variedade de tipos celulares; - [blank_start]Enzima catalase e glutationa peroxidase[blank_end]: que desintoxica o H2O2; - [blank_start]Transferrina[blank_end]: fração livre de ferro do soro. A influência dos radicais livres derivados do oxigênio em qualquer reação inflamatória depende do balanço entre a produção e a inativação desses metabólitos por células e tecidos.

Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, em inglês) Os neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para formar redes extracelulares que prendem e destroem os microrganismos. São produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente [blank_start]bactérias[blank_end] e fungos) e mediadores inflamatórios (p. ex., quimiocinas, citocinas [principalmente os interferons], proteínas do complemento e EROs).

Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, em inglês) São redes fibrilares extracelulares que fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em locais de infecção, evitando, assim, que os microrganismos se espalhem ao prendê-los nas fibrilas. A armadilha extracelular consiste em uma malha viscosa de [blank_start]cromatina nuclear[blank_end] que liga e concentra as proteínas granulares como os peptídeos e as enzimas antimicrobianas.

Término da Resposta Inflamatória Aguda Os mediadores da inflamação são produzidos em [blank_start]rápidos surtos[blank_end] e somente enquanto o estímulo persiste, e eles têm meias-vidas [blank_start]curtas[blank_end] e [blank_start]são[blank_end] degradados após sua liberação. Assim, a inflamação diminui [blank_start]depois[blank_end] de os agentes agressores serem removidos. Além disso, à medida que a inflamação se desenvolve, o próprio processo deflagra uma gama de sinais de alerta que ativamente encerram a reação.

Marque quais são os mediadores do tipo aminas vasoativas:

Marque quais são os mediadores do tipo mediadores lipídicos:

Aminas vasoativas São assim chamadas por atuarem nos vasos sanguíneos, a mais relevante na inflamação é a histamina: - É um dos primeiros mediadores a serem liberados na inflamação, pois são moléculas pré-formadas nas células e estão prontas para serem liberadas. - Maior fonte de histamina: [blank_start]mastócitos[blank_end] - Efeito da histamina: [blank_start]dilatação[blank_end] das arteríolas; [blank_start]aumenta[blank_end] a permeabilidade das vênulas. É o principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo espaços interendoteliais nas vênulas. -> Seus efeitos vasoativos são mediados principalmente pela ligação a receptores chamados H1 nas células endoteliais microvasculares. As drogas anti-histamínicas que são comumente usadas para tratar algumas reações inflamatórias, como as alergias, são [blank_start]antagonistas[blank_end] do receptor H1 que se ligam e bloqueiam o receptor.

Mediadores lipídicos Os mediadores lipídicos são produzidos a partir do ácido araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, sendo chamados também de metabólitos do AA. O AA é um ácido graxo poli-insaturado com 20 carbonos que deriva de fontes da dieta ou da conversão a partir do ácido graxo essencial, o ácido linoleico. Os mediadores derivados do AA, também são chamados de eicosanoides, por serem derivados de ácidos graxos com 20 carbonos; em grego, eicosa = 20. O AA não está livre nas células, sendo, em geral, esterificado nos fosfolipídios da membrana. Estímulos mecânicos, químicos e físicos ou outros mediadores (p. ex., C5a) liberam AA dos fosfolipídios da membrana através da ação de fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A2. Os sinais bioquímicos envolvidos na ativação da fosfolipase A2 incluem [blank_start]aumento[blank_end] do CA2+ citoplasmático e ativação de várias cinases em resposta a estímulos externos.

Mediadores lipídicos Os mediadores derivados do AA são sintetizados por duas classes principais de enzimas: ciclo-oxigenases (que geram [blank_start]prostaglandinas[blank_end]) e lipo-oxigenases (que produzem [blank_start]leucotrienos[blank_end] e [blank_start]lipoxinas[blank_end]).

Mediadores lipídicos Os eicosanoides se ligam aos receptores acoplados à proteína G em muitos tipos celulares, podendo mediar algumas etapas da inflamação: [blank_start]Vasodilatação[blank_end]: Prostaglandinas PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2, PGD2 [blank_start]Vasoconstrição[blank_end]: Tromboxano A2, leucotrienos C4, D4, E4 [blank_start]Aumento da permeabilidade vascular[blank_end]: Leucotrienos C4, D4, E4 [blank_start]Quimiotaxia, adesão de leucócitos[blank_end]: Leucotrienos B4, HETE ** HETE, Ácido hidroxieicosatetraenoico

Mediadores lipídicos: prostaglandinas (PGs) - Promovem: reações vasculares e [blank_start]sistêmicas[blank_end] da inflamação - Quem produz: vários tipos celulares São geradas pelas ações de duas ciclo-oxigenases - COX-1: é produzida em resposta a estímulos [blank_start]anti-inflamatórios[blank_end]. É bem presente na maioria dos tecidos, onde pode executar uma função homeostática (p. ex., equilíbrio de fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal); - COX-2: é induzida pelos estímulos [blank_start]inflamatórios[blank_end], gerando as prostaglandinas que são envolvidas nas reações inflamatórias. É pouco presente na maioria dos tecidos normais.

Mediadores lipídicos: prostaglandinas (PGs) Há vários tipos de prostaglandinas, as mais importantes na inflamação são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e TXA2 (tromboxano A2). Uma relação importante é o equilíbrio tromboxano-prostaciclina: - TXA2 (tromboxano A2): é um potente agente [blank_start]agregador plaquetário[blank_end] e [blank_start]vasoconstritor[blank_end]; ele é instável e rapidamente convertido à sua forma inativa TxB2. É o principal produto das/do [blank_start]plaquetas[blank_end], que contêm a enzima tromboxano sintase. - PGI2 (prostaciclina): é um [blank_start]vasodilatador[blank_end] e potente [blank_start]inibidor da agregação plaquetária[blank_end], também potencializando significativamente o aumento da permeabilidade e os efeitos quimiotáticos de outros mediadores. Muito produzida pelas/pelo [blank_start]endotélio vascular[blank_end], que possui a prostaciclina sintase, que é responsável pela formação de prostaciclina (PGI2) e por seu produto final estável, PGF1a. -> O desequilíbrio tromboxano-prostaciclina tem sido visto como um evento inicial na formação do trombo nos vasos sanguíneos coronários e cerebrais.

Mediadores lipídicos: prostaglandinas (PGs) Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre na inflamação. A PGE2 é [blank_start]hiperalgésica[blank_end] e torna a pele hipersensível ao estímulo doloroso.

Mediadores lipídicos: leucotrienos - São produzidos por: leucócitos e mastócitos (através da ação da lipoxigenase) - Existem alguns tipos de leucotrienos, entre eles, os leucotrienos que contêm cisteinil, LTC4, LTD4 e LTE4; estes causam [blank_start]vasoconstrição[blank_end] intensa, broncoespasmo (importante na asma) e [blank_start]aumento[blank_end] de permeabilidade de vênulas. - Os leucotrienos são muito [blank_start]mais[blank_end] potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar broncoespasmo.

Mediadores lipídicos: lipoxinas As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, mas, diferentemente das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas [blank_start]suprimem[blank_end] a inflamação ao [blank_start]inibir[blank_end] o recrutamento de leucócitos. Elas [blank_start]inibem[blank_end] a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio.

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Inibidores da ciclo-oxigenase Os inibidores da ciclo-oxigenase inibem a COX-1 e a COX-2, assim, inibem a síntese de prostaglandinas (por isso sua eficácia ao tratar dor e febre); Ex. desses fármacos: aspirina e AINEs (anti-inflamatórios não esteroides), como [blank_start]ibuprofeno[blank_end]. Uma classe mais nova dessas drogas são os inibidores seletivos de COX-2, que são de 200 a 300 vezes mais potentes em bloquear a COX-2 do que a COX-1; ex. [blank_start]nimesulida[blank_end].

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Inibidores seletivos da COX-2 O interesse nos inibidores seletivos da COX-2 se deve à possibilidade de que a [blank_start]COX-1[blank_end] seja responsável pela produção de prostaglandinas que estão envolvidas em ambas as funções, inflamatória e hemostática, enquanto a [blank_start]COX-2[blank_end] gera as prostaglandinas que estão envolvidas somente nas reações inflamatórias. Se essa ideia estiver correta, os inibidores seletivos para COX-2 deveriam ser anti-inflamatórios sem apresentar a toxicidade dos inibidores não seletivos, como, por exemplo, úlcera gástrica.

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Inibidores de COX-2 seletivos podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares Isso se deve, possivelmente, devido ao fato de prejudicarem a produção de [blank_start]prostaciclina (PGI2)[blank_end] pelas células endoteliais, um vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária, porém deixam intacta a produção, mediada por COX-1, de [blank_start]tromboxano A2 (TxA2)[blank_end] pelas plaquetas, um importante mediador da agregação plaquetária e da vasoconstrição. Então, de acordo com essa hipótese, a inibição seletiva de COX-2 faz pender a balança para o tromboxano, promovendo trombose vascular, especialmente em indivíduos com outros fatores que aumentam o risco de trombose. -> Contudo, esses medicamentos ainda são usados em indivíduos que não apresentam fatores de risco para doenças cardiovasculares, quando seus benefícios superam os riscos.

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Agentes farmacológicos que inibem a produção de [blank_start]leucotrienos[blank_end] (p. ex., Zileuton®) são úteis para o tratamento da asma.

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Os antagonistas do receptor de [blank_start]leucotrienos[blank_end] bloqueiam seus receptores e evitam suas ações. Esses medicamentos (p. ex., Montelucaste) ajudam no tratamento da asma.

Inibidores farmacológicos dos mediadores lipídicos Corticosteroides São agentes anti-inflamatórios que reduzem a transcrição de genes que codificam COX-2, fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 e TNF) e iNOS. Corticosteroides conseguir inibir tanto a ciclo-oxigenase quanto a 5-lipoxigenage, bloqueando, assim, tanto a produção de prostaglandinas, quanto de leucotrienos, respectivamente. Isso ocorre porque os corticosteroides quando inibem a fosfolipase A2 não permite a liberação de ácido araquidônico (AA) dos fosfolipídios da membrana (os mediadores, prostaglandinas e leucotrienos são produzidos a partir do AA, se os AA não forem liberados da membrana, não há como produzir). Olhar imagem.

Citocinas As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares. Por convenção, os fatores de crescimento que agem nas células epiteliais e mesenquimais [blank_start]não são[blank_end] agrupados sob citocinas.

Citocinas Citocinas envolvidas na inflamação aguda: [blank_start]TNF (fator de necrose tumoral)[blank_end]: estimula a expressão de moléculas de adesão e a secreção de outras citocinas; efeitos sistêmicos; [blank_start]Quimiocinas[blank_end]: recrutamento de leucócitos para os locais de inflamação. Migração de células em tecidos normais; [blank_start]IL-1[blank_end]: similar ao TNF; papel importante na febre; [blank_start]IL-6[blank_end]: Efeitos sistêmicos (resposta da fase aguda); [blank_start]IL-17[blank_end]: recrutamento de neutrófilos e monócitos.

Citocinas Citocinas envolvidas na inflamação crônica: [blank_start]IFN-gama[blank_end]: ativação de macrófagos; [blank_start]IL-12[blank_end]: aumento da produção de INF-gama; [blank_start]IL-17[blank_end]: recrutamento de neutrófilos e monócitos.

Citocinas: TNF e IL-1 A produção de [blank_start]TNF[blank_end] é induzida por sinais através dos TLRs e outros sensores microbianos, e a síntese de [blank_start]IL-1[blank_end] é estimulada pelos mesmos sinais, mas a geração da forma biologicamente ativa dessa citocina depende do inflamassomo.

Citocinas: TNF e IL-1 Ativação endotelial Tanto o TNF quanto a IL-1 agem no endotélio de modo a induzir um espectro de mudanças, chamadas de ativação endotelial. Essas mudanças incluem [blank_start]aumento[blank_end] de expressão das moléculas de adesão endotelial, na maior parte E- e P-selectinas e ligantes para integrinas de leucócitos; [blank_start]aumento[blank_end] na produção de vários mediadores, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento e eicosanoides; e aumento da atividade [blank_start]pró-coagulante[blank_end] do endotélio.

Citocinas: TNF e IL-1 Ativação dos leucócitos e de outras células [blank_start]O TNF[blank_end] aumenta as respostas dos neutrófilos a outros estímulos, como, por exemplo, a endotoxina bacteriana, e incita a atividade microbicida dos macrófagos, em parte ao induzir a produção de NO. [blank_start]A IL-1[blank_end] ativa os fibroblastos para a produção de colágeno e estimula a proliferação de células sinoviais, além de outras células mesenquimais. [blank_start]A IL-1[blank_end] também estimula as respostas TH17, o que, por sua vez, induz a inflamação aguda.

Citocinas: TNF e IL-1 Resposta sistêmica da fase aguda A IL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem as respostas sistêmicas de fase aguda associadas com infecção ou lesão, incluindo a febre. Também estão envolvidas na síndrome da sepse, resultante da infecção bacteriana disseminada. [blank_start]O TNF[blank_end] também regula o equilíbrio de energia ao promover a mobilização de lipídios e proteína, além de suprimir o apetite. Por esse motivo, a produção sustentada de [blank_start]TNF[blank_end] contribui para a caquexia, estado patológico caracterizado por perda de peso e anorexia que acompanha algumas infecções crônicas e doenças neoplásicas.

Quimiocinas As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas (de 8 a 10 kD) que agem primariamente como quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. Cerca de quarenta diferentes quimiocinas e de vinte diferentes receptores para as quimiocinas foram identificados. Eles são classificados em quatro grupos principais, de acordo com o arranjo dos resíduos de cisteína (C) nas proteínas: - [blank_start]CXC[blank_end]: A IL-8 é típica desse grupo. Causar ativação e quimiotaxia dos neutrófilos; e atividade limitada em monócitos e eosinófilos. - [blank_start]CC[blank_end]: Atraem monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos, mas não são quimioatraentes tão poderosas para os neutrófilos. - [blank_start]C[blank_end]: são relativamente específicas para os linfócitos. - [blank_start]CX3C[blank_end]: Única conhecida é a fractalcina, que tem 2 formas: uma forma promove forte adesão dos monócitos e das células T; e outra forma, solúvel, apresenta potente atividade quimioatraente para as mesmas células.

Quimiocinas As quimiocinas têm duas funções principais: - [blank_start]Na inflamação aguda[blank_end]: estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a afinidade das integrinas leucocitárias, estimulando ainda a migração (quimiotaxia) dos leucócitos nos tecidos para o local da infecção ou do dano tecidual. - [blank_start]Manutenção da arquitetura dos tecidos[blank_end]: algumas quimiocinas são produzidas particularmente nos tecidos e, algumas vezes, são chamadas quimiocinas homeostáticas. Elas organizam vários tipos de células em diferentes regiões anatômicas dos tecidos, como os linfócitos T e B em áreas discretas do baço e linfonodos. Embora o papel das quimiocinas nas inflamações esteja bem estabelecido, está provado que é difícil desenvolver antagonistas que bloqueiem as atividades dessas proteínas.

Outras citocinas na inflamação aguda [blank_start]IL-6[blank_end] (fonte: macrófagos e outras células) atua nas reações locais e sistêmicas, e [blank_start]IL-17[blank_end] (fonte: principalmente linfócitos T) promove o recrutamento dos neutrófilos. Os antagonistas contra essas citocinas estão aprovados, ou mostram eficácia impressionante no tratamento das doenças inflamatórias. [blank_start]Interferons do tipo I[blank_end], cuja função normal consiste em inibir a replicação viral, também contribui para algumas das manifestações sistêmicas da inflamação.

Sistema complemento - É uma coleção de proteínas [blank_start]solúveis[blank_end] e de receptores de membrana; - É composto por mais de vinte proteínas, algumas das quais são numeradas de C1 até C9; - Funciona [blank_start]nas imunidades inata e adaptativa[blank_end] para a defesa contra microrganismos patogênicos; - No processo de ativação do complemento, vários produtos de clivagem de proteínas do complemento são elaborados e provocam aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização.

Sistema complemento As proteínas do complemento estão presentes em sua forma inativa no plasma, e muitas delas são ativadas para se tornar enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento, formando, então, uma cascata enzimática capaz de uma grande amplificação. A etapa crítica na ativação do complemento é a proteólise de C3, que pode ocorrer por uma das três vias seguintes: - [blank_start]Alternativa[blank_end]: desencadeada pelas moléculas da superfície de microrganismos (p. ex., endotoxina ou LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na ausência do anticorpo; - [blank_start]Clássica[blank_end]: é desencadeada pela fixação do C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que se combinou com o antígeno; - [blank_start]Da lectina[blank_end], na qual a lectina ligante à manose do plasma se liga aos carboidratos nos microrganismos, ativando diretamente o C1.

Sistema complemento: cascata bioquímica Todas as três vias de ativação do complemento levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: o C3a e o C3b. O C3a, então, é liberado e o C3b se torna covalentemente ligado à célula ou à molécula onde o complemento está sendo ativado. Em seguida, mais [blank_start]C3b[blank_end] se liga aos fragmentos previamente gerados para formar a C5 convertase, que quebra o C5 para liberar o C5a e deixar o C5b ligado à superfície celular. O [blank_start]C5b[blank_end] se liga aos últimos componentes (C6-C9), culminando na formação de um complexo de ataque à membrana (MAC, composto por múltiplas moléculas de [blank_start]C9[blank_end]).

Sistema complemento tem três funções principais: inflamação [blank_start]C3a, C5a[blank_end] e, em menor grau, [blank_start]C4a[blank_end] são produtos da quebra dos componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histamina dos mastócitos e, assim, [blank_start]aumentam[blank_end] a permeabilidade vascular e causam [blank_start]vasodilatação[blank_end]. Eles são chamados de anafilatoxinas porque têm efeitos similares àqueles mediadores dos mastócitos que estão envolvidos na reação chamada de anafilaxia. O [blank_start]C5a[blank_end] também é um potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos; e, além disso, também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos, causando liberação de mais mediadores inflamatórios.

Sistema complemento tem três funções principais: opsonização e fagocitose [blank_start]C3b[blank_end] e o produto de sua quebra [blank_start]iC3b (C3b inativado)[blank_end], quando fixados à parede celular bacteriana, agem como opsoninas e promovem fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, que têm receptores de superfície para os fragmentos do complemento.

Sistema complemento tem três funções principais: lise celular A deposição do MAC nas células torna essas células [blank_start]permeáveis[blank_end] a água e íons, resultando em morte (lise) das células. Esse papel do complemento é importante principalmente por eliminar os microrganismos com paredes celulares finas, tais como as bactérias do gênero Neisseria.

Outros mediadores da inflamação: PAF O fator de ativação plaquetária (PAF) é um mediador derivado de [blank_start]fosfolipídios[blank_end], descoberto como o fator que causava agregação plaquetária, mas agora é conhecido por apresentar múltiplos efeitos inflamatórios. Uma variedade de tipos celulares pode elaborar o PAF em ambas as formas, secretada e ligada à célula. Além da agregação plaquetária, o PAF causa [blank_start]vasoconstrição[blank_end] e [blank_start]broncoconstrição[blank_end], e, em concentrações baixas, provoca [blank_start]vasodilatação[blank_end] e [blank_start]aumento[blank_end] de permeabilidade venular. Nos anos 1990, havia grande interesse no PAF como mediador da inflamação, mas os ensaios com antagonistas do PAF em várias doenças inflamatórias têm sido decepcionantes.

Outros mediadores da inflamação: Cininas As cininas são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas denominadas calicreínas. A enzima calicreína cliva um precursor glicoproteico plasmático, o cininogênio de alto peso molecular, para produzir bradicinina. A bradicinina [blank_start]aumenta[blank_end] a permeabilidade vascular e causa [blank_start]contração[blank_end] do músculo liso, [blank_start]dilatação[blank_end] dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Esses efeitos são similares àqueles da histamina. A ação da bradicinina é de curta duração, porque ela é rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase. A bradicinina tem sido vista como um mediador em algumas formas de reação alérgica, como, por exemplo, a anafilaxia.

Marque os principais mediadores inflamatórios que causam vasodilatação:

Marque os principais mediadores inflamatórios que geram aumento da permeabilidade vascular:

Marque os principais mediadores inflamatórios que geram quimiotaxia, recrutamento e ativação de leucócitos:

Marque os principais mediadores inflamatórios que causam febre:

Marque os principais mediadores inflamatórios que causam dor:

Marque os principais mediadores inflamatórios que geram lesão tecidual:

Resumo mediadores inflamatórios [blank_start]Aminas vasoativas[blank_end]: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular; [blank_start]Citocinas[blank_end]: em geral, têm curto alcance de ação, principalmente no recrutamento e na migração de leucócitos; [blank_start]Metabólitos do ácido araquidônico[blank_end]: reações vasculares, quimiotaxia de leucócitos e em outras reações da inflamação.

Resumo mediadores inflamatórios Aminas vasoativas: [blank_start]histamina[blank_end]; Metabólitos do ácido araquidônico: [blank_start]leucotrienos[blank_end] e [blank_start]prostaglandinas[blank_end] (ordem alfabética); são antagonizados pelas [blank_start]lipoxinas[blank_end]; Citocinas: [blank_start]IL-1[blank_end], [blank_start]quimiocinas[blank_end] e [blank_start]TNF[blank_end] (ordem alfabética).

Resumindo Marque as características morfológicas da inflamação aguda:

Resultados da inflamação aguda Todas as reações inflamatórias agudas podem apresentar um destes três resultados: - [blank_start]Resolução completa[blank_end]: É o resultado normal quando a lesão é eliminada ou de curta duração, ou quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem regenerar-se. Esse resultado envolve a remoção dos restos celulares e microrganismos pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos linfáticos. - [blank_start]Cicatrização ou fibrose[blank_end]: É um reparo pela substituição do tecido conjuntivo e ocorre após importante destruição tecidual, quando a lesão inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regeneração ou quando existe exsudação abundante de fibrina no tecido ou em cavidades serosas (pleura, peritônio) que não podem ser adequadamente limpas. Em todas essas situações, o tecido conjuntivo cresce para dentro das áreas de dano ou exsudato, convertendo-as em uma massa de tecido fibroso – processo também chamado de organização. - [blank_start]Cronificação da inflamação[blank_end]: ocorre quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da persistência do agente lesivo ou de alguma interferência no processo normal de reparo.

Inflamação crônica A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Marque as afirmações corretas:

Causas da Inflamação Crônica A inflamação crônica surge nas seguintes situações: - Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de eliminar frequentemente estimulam uma reação imunológica chamada de hipersensibilidade do tipo tardia , ex.: [blank_start]micobactéria, vírus, fungo e parasitas[blank_end]; - Uma inflamação aguda não resolvida pode progredir para uma inflamação crônica, ex.: [blank_start]infecção bacteriana aguda pulmonar[blank_end], que evolui para um abscesso crônico; - Nas doenças autoimunes, os autoantígenos estimulam uma reação imunológica autoperpetuante que resulta em dano tecidual crônico e inflamação, ex.: [blank_start]artrite reumatoide e esclerose múltipla[blank_end];

Causas da Inflamação Crônica A inflamação crônica surge nas seguintes situações: - Respostas imunológicas contra substâncias ambientais comuns são a causa das doenças alérgicas, ex.: [blank_start]asma brônquica[blank_end]; - Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos. Ex. de agente exógeno é a partícula de sílica, um material inanimado não degradável que, quando inalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória pulmonar chamada [blank_start]silicose[blank_end]. A [blank_start]aterosclerose[blank_end] é um processo inflamatório crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte, pela excessiva produção e deposição tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios. - Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese das doenças que não são convencionalmente consideradas distúrbios inflamatórios. Ex.: [blank_start]alzheimer[blank_end], [blank_start]diabetes tipo 2[blank_end] e [blank_start]síndrome metabólica[blank_end] (ordem alfabética).

Marque as características morfológicas da inflamação crônica:

Características morfológicas da inflamação crônica: [blank_start]Infiltração com células mononucleares[blank_end]: macrófagos, linfócitos e plasmócitos; [blank_start]Destruição tecidual[blank_end]: induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias; [blank_start]Tentativas de reparo[blank_end]: substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.

Macrófagos São as células dominantes na maioria das inflamações crônicas. Os macrófagos são células teciduais derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, bem como de células progenitoras no saco vitelino embrionário e no fígado do feto durante o desenvolvimento inicial. As células circulantes dessa linhagem são conhecidas como [blank_start]monócitos[blank_end]. Os macrófagos estão normalmente espalhados de maneira difusa na maioria dos tecidos conjuntivos. Além disso, são encontrados em locais específicos, em órgãos como fígado (onde são chamados de [blank_start]células de Kupffer[blank_end]), baço e linfonodos (chamados de [blank_start]histiócitos sinusais[blank_end]), sistema nervoso central ([blank_start]micróglias[blank_end]) e pulmões ([blank_start]macrófagos alveolares[blank_end]). Juntas, essas células compõem o [blank_start]sistema fagocitário mononuclear[blank_end], também conhecido pelo nome mais antigo (e incorreto) de [blank_start]sistema reticuloendotelial[blank_end].

Macrófagos A meia-vida dos [blank_start]monócitos sanguíneos[blank_end] é de cerca de 1 dia, enquanto a vida dos [blank_start]macrófagos teciduais[blank_end] é de vários meses ou anos. Nas reações inflamatórias, os monócitos começam a migrar para dentro dos tecidos extravasculares de forma bem rápida e, no intervalo de 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na emigração dos neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os mediadores químicos com propriedades quimiotáticas e de ativação.

Macrófagos A ativação dos macrófagos ocorre por duas vias diferentes, dependendo do estímulo de ativação que ele recebe: - Macrófagos ativados pela via clássica são estimulados por [blank_start]microrganismos e INF-gama[blank_end] e levam a um padrão [blank_start]M1[blank_end], que desencadeia ações [blank_start]microbicidas[blank_end] e [blank_start]inflamação[blank_end]; - Macrófagos ativados pela via alternativa são estimulados por [blank_start]IL-4 e IL-13[blank_end] e levam a um padrão [blank_start]M2[blank_end], que desencadeia ações [blank_start]de reparo e fibrose[blank_end] e efeito [blank_start]anti-inflamatório[blank_end].

Macrófagos De modo geral, as duas vias estão ativas, mas uma acaba se sobressaindo sobre a outra dependendo do momento da inflamação: - Durante o combate ao agente lesivo predomina a via [blank_start]clássica[blank_end]; - Durante o reparo tecidual predomina a via [blank_start]alternativa[blank_end].

Macrófagos - Os macrófagos M1 produzem EROs, NO e enzimas lisossômicas, que leva a [blank_start]ações microbicidas (fagocitose e morte)[blank_end]; - Os macrófagos M1 produzem IL-1, IL-12. IL-23 e quimiocinas, que leva a [blank_start]inflamação[blank_end]; - Os macrófagos M2 produzem fatores de crescimento e TGF-beta, que leva a [blank_start]reparo tecidual e fibrose[blank_end]; - Os macrófagos M2 produzem IL-10 e TGF-beta, que leva a [blank_start]efeitos anti-inflamatórios[blank_end].

[blank_start]Linfócitos[blank_end]: Estão frequentemente presentes na inflamação crônica e podem ser a população dominante vista em doenças autoimunes e em outras doenças de hipersensibilidade.

Linfócitos Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. Há três subtipos de células T CD4+ que secretam espécies diferentes de citocinas e produzem tipos de inflamação distintos: - As células TH1 produzem [blank_start]IFN-gama[blank_end], que ativa os macrófagos através da via clássica; - As células TH2 secretam [blank_start]IL-4, a IL-5 e a IL-13[blank_end], que recrutam e ativam os eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos. - As células TH17 secretam [blank_start]IL-17 e outras citocinas[blank_end], que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação. As [blank_start]células TH1 e TH17[blank_end] são envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus, bem como nas doenças autoimunes. As [blank_start]células TH2[blank_end] são importantes na defesa contra parasitas helmínticos e nas reações alérgicas.

Macrófagos Lembrar que, os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos [blank_start]T[blank_end] e respondem a sinais dessas células, configurando, dessa forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial para a defesa contra muitos microrganismos por respostas imunológicas mediadas por células.

Macrófagos e linfócitos Os linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional, e essas interações desempenham importante papel na propagação da inflamação crônica. [blank_start]Macrófagos[blank_end] apresentam antígenos a [blank_start]células T[blank_end], expressam moléculas de membrana (chamadas coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas de [blank_start]células T[blank_end]. [blank_start]Linfócitos T[blank_end] ativados, por sua vez, produzem citocinas, que recrutam e ativam [blank_start]macrófagos[blank_end], promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastecem e sustentam a inflamação crônica.

Linfócitos Os linfócitos B ativados e os [blank_start]plasmócitos[blank_end] produtores de anticorpos estão presentes com frequência nos locais de inflamação crônica. Os anticorpos podem ser específicos para antígenos persistentes estranhos, ou do próprio organismo no local da inflamação ou contra os componentes de tecido alterado.

Inflamação granulomatosa A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de [blank_start]macrófagos[blank_end] ativos, frequentemente com linfócitos [blank_start]T[blank_end], e, algumas vezes, associada à necrose central.

Inflamação granulomatosa A formação de granulomas é uma tentativa celular de [blank_start]conter[blank_end] um agente agressor difícil de eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais.

Inflamação granulomatosa Os [blank_start]macrófagos ativos[blank_end] podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides. Alguns podem fundir-se, formando células gigantes [blank_start]multinucleares[blank_end].

Inflamação granulomatosa Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas patogêneses. • Granulomas [blank_start]de corpos estranhos[blank_end]: são formados por corpos inertes, na ausência de respostas imunológicas mediadas por células T. Tipicamente, os se formam em torno de materiais como talco (associado ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. • Granulomas [blank_start]imunes[blank_end]: são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou autoantígeno.

Morfologia Os agregados de [blank_start]macrófagos epitelioides[blank_end] são circundados por um colar de [blank_start]linfócitos[blank_end]. Granulomas mais antigos podem apresentar uma orla de [blank_start]fibroblastos e tecido conjuntivo[blank_end]. Com frequência, mas não invariavelmente, as células multinucleares gigantes de 40 a 50 μm de diâmetro são encontradas nos granulomas, sendo chamadas de [blank_start]células gigantes de Langhans[blank_end]. Elas consistem em uma grande massa de citoplasma e muitos núcleos, e derivam da fusão de múltiplos macrófagos ativos.

Morfologia Nos granulomas associados a certos organismos infecciosos (a maioria classificada como Mycobacterium tuberculosis), uma combinação de hipóxia e lesão mediada por radicais livres conduz a uma zona [blank_start]central[blank_end] de necrose. Macroscopicamente, essa zona tem aparência granular e é semelhante a queijo, e é, portanto, chamada necrose [blank_start]caseosa[blank_end]. Microscopicamente, esse material necrótico aparece como resíduos amorfos, sem estrutura, eosinófilos e granulares, com perda completa de detalhes celulares. A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa causada pela infecção, e sempre deve ser excluída como a causa quando os granulomas são identificados. Nessa doença, o granuloma é referido como tubérculo.

Efeitos sistêmicos da inflamação A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações sistêmicas induzidas por citocinas que, em conjunto, são chamadas de resposta de fase [blank_start]aguda[blank_end]. Qualquer um que tenha sido acometido por um mal-estar viral (p. ex., gripe) teve as manifestações sistêmicas da inflamação aguda.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda Essas alterações são reações às citocinas cuja produção é estimulada por produtos como LPS e por outros estímulos inflamatórios. As citocinas [blank_start]TNF, IL-1 e IL-6[blank_end] são mediadores importantes da reação de fase aguda; outras citocinas, com destaque para os interferons do tipo I, também contribuem para a reação.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: febre - Elevação da temperatura corporal, em geral de 1°C a 4°C; - Ocorre especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção; - As substâncias que induzem febre são chamadas pirógenos; - O aumento da temperatura corporal é causado por [blank_start]prostaglandinas[blank_end] que são produzidas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: febre - Os produtos bacterianos, como as LPS (chamados de pirógenos exógenos), estimulam os leucócitos a liberar citocinas como IL-1 e TNF (chamado de pirógeno [blank_start]endógeno[blank_end]), que aumentam as enzimas ([blank_start]ciclo-oxigenases[blank_end]) que convertem o AA em [blank_start]prostaglandinas[blank_end].

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: febre - No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a [blank_start]prostaglandina E2 (PGE2)[blank_end], estimulam a produção de neurotransmissores que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura para um nível mais alto. - Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela inibição da síntese de prostaglandinas.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: proteínas da fase aguda As proteínas da fase aguda são proteínas do plasma, a maior parte sintetizada [blank_start]no fígado[blank_end], cuja concentração plasmática pode aumentar em centenas de vezes como parte da resposta aos estímulos inflamatórios. Três das mais conhecidas entre essas proteínas são a proteína C-reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína amiloide sérica A (SAA).

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: proteínas da fase aguda A síntese dessas moléculas nos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, especialmente [blank_start]IL-6[blank_end] (para a CRP e o fibrinogênio) e [blank_start]IL-1 ou TNF[blank_end] (para a SAA). Muitas proteínas de fase aguda, como, por exemplo, a CRP e a SAA, se liga às paredes das células microbianas, podendo agir como opsoninas e fixar o complemento; elas também se ligam à cromatina, possivelmente ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica. Já o fibrinogênio se liga às hemácias, levando-as a formar o empilhamento (rouleaux), o qual sedimenta mais rapidamente uma unidade de gravidade do que fazem as hemácias individualmente; essa é a base para a mensuração da taxa de sedimentação de hemácias, como um teste simples para a resposta inflamatória por qualquer estímulo.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: proteínas da fase aguda As proteínas de fase aguda têm efeitos benéficos durante a inflamação aguda, mas a produção prolongada dessas proteínas (especialmente [blank_start]SAA[blank_end]) nos estados de inflamação crônica causa amiloidose secundária. Tem-se proposto que os níveis elevados de [blank_start]CRP[blank_end] no soro são marcadores de maior risco de infarto do miocárdio em pacientes com doença coronariana. Sugeriu-se, ainda, que o processo inflamatório que acomete as placas ateroscleróticas nas artérias coronárias é um fator de predisposição à trombose e ao subsequente infarto.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: proteínas da fase aguda Outro peptídeo cuja produção é aumentada na resposta de fase aguda é o peptídeo regulador de ferro hepcidina. As concentrações plasmáticas elevadas de hepcidina [blank_start]reduzem[blank_end] a disponibilidade de ferro, sendo responsáveis pela anemia associada à inflamação crônica.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: leucocitose - Caracteriza uma [blank_start]elevação[blank_end] na contagem de leucócitos - É uma característica comum das reações inflamatórias, especialmente aquelas produzidas por infecções bacterianas. - Em geral, a contagem de leucócitos atinge 15.000 ou 20.000 células/mL

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: leucocitose e leucopenia (queda na contagem de leucócitos) A maioria das infecções apresenta uma padrão leucocitário específico dependendo do tipo de agente etiológico: - Infecções bacterianas: leucocitose -> [blank_start]neutrófilos[blank_end] -> caracterizando [blank_start]neutrofilia[blank_end]; - Infecções virais (como a mononucleose infecciosa, a caxumba e o sarampo): leucocitose -> [blank_start]linfócitos[blank_end] -> caracterizando [blank_start]linfocitose[blank_end]; - Algumas alergias e infestações parasitárias: leucocitose -> [blank_start]eosinófilos[blank_end] -> caracterizando [blank_start]eosinofilia[blank_end]; - Certas infecções (febre tifoide e infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e certos protozoários): leucopenia -> leucócitos circulantes

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda: outras manifestações [blank_start]Aumento[blank_end] da pulsação e da pressão sanguínea; [blank_start]diminuição[blank_end] do suor, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, a fim de minimizar a perda de calor através da pele; calafrios (tremores), frio intenso (busca por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente por causa da ação das citocinas nas células cerebrais.

Efeitos sistêmicos da inflamação Resposta de fase aguda Nas infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de bactérias e de seus produtos no sangue estimula a produção de contagens enormes de várias citocinas, com destaque para TNF e IL-1. Os altos níveis de citocina no sangue causam manifestações clínicas generalizadas, como a coagulação intravascular disseminada, o choque [blank_start]hipotensivo[blank_end] e as perturbações metabólicas, incluindo resistência à insulina e [blank_start]hiperglicemia[blank_end]. Essa tríade clínica é conhecida como choque séptico.