Surge de la acumulación de alteraciones genéticas en una amplia variedad de genes implicados en numerosos procesos biológicos esenciales para la célula
Oncogenes (Mecanismo de ganancia de función)
Genes supresores de tumores (perdida de función)
MECANISMOS GENÉTICOS IMPLICADOS EN EL CÁNCER HUMANO
Edad
Mutaciones puntuales
Pasajeras (sin papel patogénico)
)
Conductoras
Se acumulan a lo largo de la vida
Patrón mutacional asociado a la edad
Carcinógenos
Radiación UV
Dímeros de timina
Químicos
Benzopireno
Genes supresores
Codones de parada prematuros
Proteínas truncadas
Oncogenes
Activación constitutiva de la proteína
Sustituciones recurrentes de aminoácidos en codones del gen (Hotspots)
Interruptores moleculares implicados en la transmisión de señales
Actividad GTPasa
Receptores para factores de crecimiento son los que tienen actividad tirosín-cinasa
cascada participan las proteínas RAS en su estado activo, pueden reclutar otras proteínas con actividad serín/treonín-cinasa como familia RAF. conduce a la activación secuencial de tres cinasas de la familia MAPK que fosforilan factores de transcripción, lo que comporta cambios de la expresión génica
Estas señales regulan la expresión de moléculas que participan en el control de la proliferación y diferenciación celular
Diversos componentes de esta cascada de señalización pueden participar como oncogenes en cáncer.
Otras vías
■ VÍA DE PI3K/mTOR
■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT
■ VÍA DE HEDGEHOG
■ VÍA DE NOTCH
■ VÍA del TFG-B RECEPTORES Y SMAD
E-cadherina,
CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULARES
Entrada y progresión del ciclo celular
Dependen de la activación coordinada de procesos de fosforilacion y desfosforilacion de proteínas
El control de la proliferación se ejerce sobre la progresión de la fase G1 a través de proteínas, denominadas ciclinas
Las ciclinas D aumentan en respuesta a factores de crecimiento, hormonas y otros estímulos.
Las ciclinas D se unen a dos serín/treonín-cinasas, CDK4 y CDK6
. La activación de CDK4 y CDK6 es esencial a su vez para la fosforilación de la proteína del retinoblastoma, RB
Proteína RB desempeña papel importante en el control del ciclo celular gracias a su capacidad, cuando no está fosforilada, de inhibir los factores de transcripción E2F.
Ya fosforilada RB, se libera E2F y se activa la expresión de un gran número de genes, los cuales están algunos esenciales para la progresión del ciclo, como codifican timidilato-sintasa y la dihidrofolato-reductasa
RB integra las señales que proceden de una amplia variedad de rutas de señalización y constituye la vía común efectora de diversas moléculas implicadas en el cáncer
la inactivación de RB es un fenómeno muy frecuente en los tumores
Senescencia
estado de parada irreversible del ciclo de división celular
Mecanismo protector frente al desarrollo de tumores
Proteína p53 (Guardian del genoma)
y p16/RB.
Las ciclinas D, CDK4 y CDK6 se comportan como oncogenes gracias a su capacidad de activar la progresión de la fase G1
Apoptosis
La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que forma parte del desarrollo y diferenciación normal de los tejidos
El gen más importante en la apoptosis y en cáncer es TP53, len 17p13.1, está alterado en más del 50% de las neoplasias a través de mutaciones puntuales y deleciones.
P53 regula la expresión génica y participa en el control del ciclo celular, reparacion del DNA ante Lesiones
La proteína P53 actúa como supresora de tumores de forma recesiva, mientras que las formas mutadas de P53 actúan como un oncogén dominante.
las mutaciones en TP53 se asocian a un peor pronóstico clínico en varios tumores (cáncer de pulmón, mama y vejiga urinaria)
Características de una célula neoplásica
Confieren
Potencial replicativo ilimitado, Invasión celular y metástasis. Angiogénesis sostenida. Auto insuficiencia en las señales de crecimiento. Insensibilidad a las señales de anti crecimiento. Evasión de la apoptosis.
Metastasis
Células tumorales degradan la lámina basal para penetrarla y efectuar metástasis
Secretando activador de plasminogeno
Convirtiendo el plasminogeno en plasmina (proteasa)
células madre tumorales o células de propagación tumoral
las metástasis necesitan que las células tumorales tengan la habilidad de reiniciar el crecimiento tumoral una vez han accedido a un tejido distinto.
Perdida de proteinas de anclaje E-cadherina
■ RECEPTORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y LA VÍA DE WNT
estado de mayor movilidad; un cambio conocido como «epithelial-mesenchymal transition» o EMT.
Estado de latencia
Células cancerosas ya migraron pero no han colonizado
Teoría de la semilla-terreno de Stephen Paget
Las células cancerosas metástasis solo se infiltrarán en órganos distantes si contienen las funciones necesarias para superar las barreras específicas.
Solo sobreviven aquellas que se adaptan al nuevo entorno (huesos, pulmones, hígado, cerebro sitios más comunes)
vigilancia inmunitaria
Fase de equilibrio
´Fase de escape
las células tumorales que sobreviven a la fase de equilibrio han adquirido muchas mutaciones que impiden su eliminación por el sistema inmunitario.