Genómica y Proteómica

Metaboloma
1. Es el conocimiento del funcionamiento metabólico de una célula, de su red metabolica activa en una circunstancia dada
  1. Integrado por metabolitos
    1. Sintetizados de nuevo por el propio organismo
      1. 2500 metabolitos
    2. Incorporados desde el exterior
    3. Estudio
      1. detectar metabólicos
        espectrometrìa de masa
      2. separación
        cromatorafia en fase gaseosa
        Cromatograia liquida de alto rendimiento (HPLC)
        electroforesisi con capilares
  2. Aplicación
    1. Mayor conocimiento de vías bioquímicas
    2. Crear el modelo de flujo metabólico
    3. Estudios toxicológicos
    4. función de los genes
      1. mutación
      2. deleciòn
      3. inserción
    5. Correlacionar los perfiles de metabolitos de fluidos y órganos con patologías
  3. Permite describir el estado del organismo, estudiando las respuestas celulares, mecanismos de defensa y homeostasis.
2. Sumamente dinámico,
Proteoma
1. Técnicas de proteómica
  1. Espectrometría de masas
    1. Técnica que permite la separación, identificación y cuantificación de moléculas, según su relación masa|carga en distintas matrices, después de ionizarse.
      1. Principio
        Cada molécula tiene una masa única que es detectada por el espectrofotómetro
      2. Aplicaciones
        Proteómica
        Identidad de una proteína
        Modificaciones que presenta y modificaciones de la misma
        Determinar valores m-z desconocidos
        Funciones de genes por inactivacion o modificacion del gen
        Forward genetics: Primero fenotipo despues genotipo
        Reverse genetics: De genotipo a fenotipo
        Se puede perder la funcion, ganancia de funcion, efecto negativo dominante.
        Modificacion: Modificar la secuencia de AA
        Inactivacion
        Knock out: Quitar gen y ver funcionalidad, al azar y target.
        Knock
        MS de la relación isotópica
        Diagnóstico de enfermedades
        Localización específica en un compuesto
      3. Proceso
        1. Ionización: Se ioniza una proteína por medio de:
        MALDI
        ESI
        Para producir una mezcla de proteínas cargadas
        2. Separación: determinar la masa y carga de los iones
        3. Activación Romper los moléculas en fragmentos pequeños
        4. Determinación de la masa: una computadora compara el espectro registrado del péptido con todos los registrados en las bases de datos para identificarlo
  2. 2D-GEL
    1. Metodo para separar proteinas de celulas o de tejidos, que contienen una mezcla compleja de proteínas con diferentes propiedades bioquímicas
      1. Primer dimension
        Se carga la proteína en un gel de tubo de enfoque isoeléctrico. Se realiza una electroforesis que separa las proteínas según su punto isoeléctrico, donde la carga neta es cero en comparación con el pH del gel
      2. Segunda dimension
        Se obtiene la muestra y se coloca en una SDS-PAGE y con la electroforesis se separaran las proteínas de acuerdo a su masa
2. Análisis de células y proteínas
  1. Citometría de flujo
    1. Técnica de análisis que permite la caracterización fenotípica celular
      1. Método
        El estudio de la dispersión de la luz y la fluorescencia emitidas cuando la célula atraviesa un rayo láser
  2. Células aisladas de tejidos
    1. Método
      1. Microdisección con Láser
  3. Cultivo célular
    1. método
      1. invivo
      2. invitro
  4. Purificación
    1. Velocidad de sedimentación
      1. Método
        Con una centrífuga
        Baja velocidad: homogenización de celulas
        Mediana velocidad: células completas y citoesceletos
        Alta velocidad: mitocondrias, peroxisomas y lisosomas
        Super alta velocidad: ribosomas, virus y macromoléculas
    2. Equilibrio de sedimentación
      1. Método
        Sin el uso de centrífuga, por densidad
    3. De un complejo de proteínas
      1. Método
        Al detectar una proteía del complejo, se detecta por completo
  5. Cromatografía
    1. Columnas solidadas con resinas, que sirven como filtro, separando los componentes
      1. Método
        Mediante columnas con matrices
        Tipos
        Cromatograía de intercambio de iones
        Cromatrograía de gel de filtración
        Cromatrografía por afinidad
  6. HPLC
    1. Se utiliza para medir cantidades muy pequeñas
      1. Cosas en el ambiente, componentes de un alimento, confirmación de un antidopping
  7. Marcaje de proteínas en celulas vivas
  8. inmunohistoquímica
    1. Marcaje de proteínas en un tejido
      1. Método
        Uso de anticuerpos con proteínas de diana
  9. Difracción de rayos X
    1. Método
      1. Se bombardea con rayos X dejando una sombra, la cual es la forma de la proteína
  10. Hbridación in situ
    1. Método
      1. Sonda con isotipo radiactivo que se acoplara a la proteína diana
    2. Co-localización
    3. Cofocal-fluoresencia
Genoma
1. Técnicas de genómica
  1. Microarreglos
    1. Fijación de sondas que representan los genes, proteínas o metabólicos sobre un sustrato sólido expuesto a moléculas diana
      1. Nivel de hibridación entre sonda y muestra se indica con fluorescencia
        Se mide por análisis de imágen que indica el nivel de expresión de un gen
    2. MUESTRA: Proteínas Tejidos DNA Expresión cDNA
    3. Aplicación clínica
      1. Desarrollo de fármacos Respuesta a fármacos Desarrollo de terapia Clasificación de tumor Pronóstico de riesgo Detección de mutaciones y SNP`s
    4. Pasos
      1. 1. Diseño de chip
        1.Selecciòn de gen o producto de interes
      2. 2. Preparacion de la muestra
        2.Obtenciòn de la muestra y obtener DNA o mRNA
      3. 3. Hibridación
        3. Hibridacion de sondas con el DNA mRNA marcado de la muestra a estudiar
      4. 4. Escaneo de chip
      5. 5.Analisis de imagen
        5. Cuantificacion por medio de la fluorescencia
    5. Marca líder Affymetrix
    6. Tipos
      1. Macroarrays Chips electronicos En portaobjetos Gene Chips, CGH
      2. cDNA Oligonucleotidos Proteínas
  2. PCR
    1. Anidada
      1. QUE ES: Amplificación de una secuencia más específica dentro de otra previamente amplificada
        PASOS: 1. Desnaturalización, 2. Alineamiento (1er par de primers), 3. Elongación, 4. Segunda amplificación (2do par de primers)
        MUESTRA: cualquier muestra biologica, no necesariamente estéril y puede estar en bajas concentraciones
        COBERTURA: Gen específico
        DETECTA: genes específicos y patógenos (carga viral y cepas)
        APLICACIONES: cuantificación de expresión de genes, de mRNA, RNA, DNA, diferenciación alelica, marcadores tumorales, oncología clínica diagnostico de pacientes asintomáticos, estado de una enfermedad, estudios preconcepcionales
    2. RetroPCR
      1. Qué es: PCR tiempo real para detección de expresión de genes
        Pasos:1. desnaturalización 2.hibridación 3.extensión
        Muestra: Cualquier muestra biológica, no es necesario que sea esteril.
        Detecta: mRNA específico
        Aplicaciones: *expresión génica (en periodos de desarrollo, en condiciones patológicas, en respuesta a estímulos, antígenos y drogas) *cargas virales
    3. Tiempo real
      1. QUÉ ES: es la posibilidad de detectar en tiempo real la amplificación de nuestro genoma de interés
        MUESTRA:Detección a partir sangre, piel, cabellos, saliva, LCE
        Detecta: productos
        Cobertura: permite observar la cinética de la reacción.
        Apliaciones: Cuantificación de RNAm, RNA, DNA. Identificación de SNP, EXPRESION GÉNICA, DIFERENCIACIÓN ALÉLICA.
        Ventajas: No es necesario que la muestra sea estéril, más rápida, menos laboriosa
        Tipos
        SYBR GREEN
        Se une al DNA de doble cadena. Emite una fluorescencia proporcional a la concentración de DNA.
        Alta sensibilidad, menor costo, mas comunmente usado
        Taqman
        Una unica sonda
        Especificidad. Librerías de cebadores y sondas en casas comerciales.
        Sondas de Hibridación
        Molecular Beacons
    4. Múltiple
      1. QUÉ ES: Amplificación de varios targets diferentes (con múltiples primers) en forma simultánea
        PASOS: 1.Desnaturalización 2.Alineamiento 3.Elongación
        MUESTRA: Cualquier muestra biológica. No es necesario que sea estéril.
        COBERTURA: Gen específico
        DETECTA: Genes específicos y patógenos (carga viral y cepas)
        APLICACIONES: 1) Cuantificación de la expresión de genes 2) Cuantificación mRNA, RNA, DNA 3) Diferenciación alélica 4) Marcadores tumorales 5) Diagnóstico temprano 6) Estado de desarrollo en una enfermedad 7) Estudios preconcepcionales 8) Oncología clínica
        EXTRA: A) Identifica secuencias blanco B) + Muestra + Tubos C) Paneles para patógenos
    5. PCR RFLP
      1. QUÉ ES: técnica PCR que diferencia DNA homólogo por la longitud de fragmentos seleccionados con enzimas de restricción.
        APLICACIONES: 1. Mapeo génico, 2. genética forense, 3. pruebas de paternidad, 4. diagnóstico de enf. hereditarias, 5. identificación y diferenciación de especies
        PASOS: 1. Extracción DNA, 2. amplificación, 3. fragmentación DNA con endonucleasas de restricción, 4. electroforesis en gel, 5. análisis de resultados
        MUESTRA: cDNA o DNA corto a partir de cualquier material biológico
        DETECTA: SNPs y MNPs
    6. inmunoPCR
      1. QUÉ ES: PCR con detección de antígeno específico por el anticuerpo específico (unido a DNA)
        PASOS: 1. detección del antígeno por el anticuerpo (que está unido a DNA) 2.DNA unido se amplifica por PCR (en donde se pueden usar cromóforos a los primers)
        MUESTRA: Cualquier muestra biológica, no es necesario que sea esteril (mENA, RNA, DNA)
        COBERTURA: gen específico
        DETECTA: proteínas
        NO DETECTA: genes
        APLICACIONES: detección de patógenos (proteínas en cantidades mínimas
    7. PCR digital
      1. QUÉ ES" refinamiento biotecnológico de los métodos convencionales de reacción en cadena de la polimerasa que pueden usarse para cuantificar directamente y clonalmente amplificar cadenas de ácidos nucleicos, incluyendo ADN, ADNc o ARN
        PASOS: 1.. partición 2.desnaturalización 3..hibridación 4.extensión 5.detección
        MUESTRA: Cualquier muestra biológica, no es necesario que sea esteril (mENA, RNA, DNA)
        COBERTURA: Gen-específico
        DETECTA: genes específicos, mRNA específico, patógenos (carga viral y cepas). Puede detectar diferentes secuencias hasta en 100,00 moléculas
        NOTAS: alta: especificidad, librería de primers y sondas, rápido, no necesita electroforesis, menor riesgo de contaminación,alta sensibilidad,, se requiere menor cantidad de muestra, y mejor que PCR al medir las cantidades de ácido nucleico. No es multiplex,
    8. Convencional
      1. QUÉ ES: Técnica que permite amplificar una secuencia de ADN con la finalidad de analizarlo e identificar genes específicos
        PASOS: 1. Obtención de la muestra 2. Desnaturalización 3. Elongación 4. Repetición por 30 ciclos (mínimo)
        MUESTRA: Sangre, semen, exudados vaginales, ceúlas bucales, cepillo de dientes, ropa, momias, insectos en ámbar, escenas del crimen, forense, etc.
        COBERTURA: gen específico
        DETECTA: Genes específicos, genes patógenos (carga viral y cepas), mutaciones de genes, ausencia y deleción
        NO DETECTA: SNPs, translocaciones, inserciones, inversiones, mRNA, diferenciación alélica
        APLICACIONES: Detección de patógenos, enfermedades genéticas, pruebas de paternidad, cromosoma Filadelfia, identificación de individuos, cuantificación de carga viral y tumoral
        NOTAS: *alta sensibilidad, especificidad y velocidad
  3. Cariotipo
    1. QUE ES: técnica que permite la identificación morfolófica de cada uno de los cromosomas de forma independiente (bandas G y bandas C) para identificación de alteración morfológica de los cromosomas
      1. PASOS: 1. cultivo 2.centrifugación y preparación 3.centrifugación y portaobjetos 4.calentar y teñir 5.microscopio y ordenar
        MUESTRA: cultivo (amniocitos, sangre, tejido de aborto, vellosidades corionicas, etc
        COBERTURA: todo el genoma
        DETECTA: *reordenamiento balanceado y no balanceado (inversiones, translocaciones) *pérdidas(deleciones) *ganancias (duplicaciones, inserciones,cromosoma marcador, aneuplodía) *isocromosoma *cromosoma en anillo
        NO DETECTA: mutaciones puntuales
        APLICACIONES: *diagnóstico prenatal (edad materna, olugo/ polihidramnios, retraso de crecimiento, antecedentes) *diagnóstico neonatal (malformaciones, genitales ambiguos, muerte) *transtornos de crecimiento, rasgos dismórficos, retrasos, abortos, infertilidad, *procesos malignos *control de transplantes de médula ósea
        NOTAS: *análisis depende de capacitación personal *se requiere cultivo *se requiere células en interfase
  4. FISH
    1. QUE ES: técnica de mapeo físico de DNA en la que una sonda de DNA etiquetada con una molécula marcadora hibrida con los cromosomas en un portaobjetos y se ve al microscopio de fluoresencia con luz UV
      1. DETERMINA: regiones o cromosomas específicos, tipos --> centrómeros, telómeros y regiones específicas <-- se pintan
        PASOS : 1 etiquetado de sondas de ADN con colorante fluorescente, o anticuerpo y preparación de metafase 2 densaturalización de la doble cadena de DNA e insertación de sondas 3 Hibridación de las sondas con DNA 4 análisis de imagen
        MUESTRA: Biopsias en parafina (DNA o RNA) (sangre fibroblastos, células bucales, médula ósea, células bucales, médula ósea etc. ) cromosomas en metafase
        COBERTURA: específico de sonda
        DETECTA: reordenamiento balanceado y no balanceado (inversiones, translocaciones) pérdidas, deleciones, ganancias ( duplicaciones, inserciones, cromosoma marcador y aneuploidias) Isocromosoma y cromosoma en anillo tiene una sensibilidad de 10-2 –10-4
        NO DETECTA: mutaciones puntuales, regiones desconocidas
        APLICACIONES: FISH prentala para cromosomas, 13 18 21 X y Y ( síndromes concretos, infertilidad, abortos, muerte fetal, retardo mental) determinar número de cromosomas (cáncer: cromosoma filadelfia)
        NOTAS: semiautomatizado, costoso, poco RNA detectable,, más rápido que cariotipo, solo para regiones conocidad, no se requieren cultivos, solo tres colores.
2. Genética Forense
  1. USOS
    1. 1.Identificación de delincuentes
    2. 2.Pruebas de paternidad
    3. 3.Identificación de personas (desastres naturales, homicidios, etc.)
  3. PASOS
    1. 1. Colección y almacenaje de muestras
    2. 2. Extracción de ADN
    3. 3. Cuantificación de ADN
    4. 4. PCR Multiplex para la amplificación de STRs
    5. 6 .Interpretación de resultados
    6. 5. Análisis de STRs
    7. 7. Almacenaje y búsqueda en bases de datos
    8. 8. Cálculo de probabilidad de compatibilidad
  4. MUESTRAS
    1. Cabello, semen, dientes, huesos, sangre periférica, uñas, saliva, ropa, orina, vello púbico
  5. MARCADORES GENÉTICOS
    1. STRs
      1. Short Tandem Repeats: regiones variables repetidas localizadas a lo largo del genoma. Son rasgos especiales entre los individuos
      2. Kits de STRs para pruebas que no requieren la extracción de ADN autosómico.
        Cromosoma Y
        USOS: detecta la línea paterna, identifica 1 o más violadores
        Cromosoma X
        USOS: detecta individuos a través de familiares de la línea materna, reconocimiento de supuesta hija
        DNA mitocondrial
        USOS: identificación de individuos por la línea materna, cuando la muestra está degradada o en pequeñas cantidades, pruebas de paternidad, víctimas, agresores
Proyectos
1. Genoma Humano
  1. Programa de investigación colaborativo e internacional.
    1. Meta
      1. Mapeo y entendimiento completo de todos los genes de los seres humanos.
  2. Técnicas creadas
    1. Secuenciación del ADN
    2. RFLP
    3. YAC
    4. BAC
    5. PCR
    6. Electroforesis
  3. Comienzo: 1990
  4. Finalización: 2003
2. ENCODE
  1. Objetivo: Construir una base de datos con todos los elementos funcionales del DNA para entender cómo se regula la expresión fénica
    1. Fases del proyecto
      1. Fase piloto (2003-2007)
        Enfoque en la identificación de unidades transcripcionales y otros elementos funcionales
      2. Fase del desarrollo de la tecnología (2007-2012)
        Enfoque en elementos funcionales menos conocidos
      3. Fase del proyecto piloto expandida
        Fase de producción
    2. Métodos utilizados
      1. RNA-Seq, CAGE, RNA-PET, ChIP-seq, DNase-seq, FAIRE-seq, RRBS, 3C, 5C, ChIA-PET
    3. Material de estudio
      1. 147 tipos celulares en Homo Sapiens categorizados en 3 niveles
        Nivel 1: de prioridad para todos los experimentos
        Nivel 2: células más específicas
        Nivel 3: el resto
    4. Desarrollo y financiamiento
      1. 288 millones de dólares de financiación
      2. 442 investigadores participantes
3. HAPMAP
  1. Aplicaciones
    1. Encontrar genes de interés para determinar suceptibilidad de enfermedades
    2. Determinar el uso de un fármaco y determinar la eficacia en pacientes de manera individual
  2. Muestras
    1. ADN de cuatro poblaciones a partir de sangre
      1. 90 individuos de Yoruba
      2. 90 individuos Europeos
      3. 45 individuos de Beijing
      4. 45 individuos de Tokio
  3. Objetivos
    1. Recurso público y gratuito de información
    2. Definir patrones de variación genetica a través del genoma humano
  4. este
    1. Describe los patrones comunes de la variación genética humana.
      1. Inicio oficialmente el 27 al 29 de octubre de 2002
4. Proyecto del Proteoma Humano (PPH)
  1. Objetivo
    1. Organización del Proteoma Humano (HUPO)
      1. Identificación de proteínas
        Función
        Procesos biológico
        Localización
        Concentración
        Nivel de proteína
        Nivel de transcripción
        Interacciones
        Proteína-Proteína
        Biomoléculas
        Procesos post-traduccionales
    2. Pronóstico
    3. Diagnóstico
      1. Biomarcadores
    4. Tratamiento
      1. Personalizado
  2. Tipo de muestra
    1. Fluidos biológicos
    2. Células
    3. Explante tisular
  3. Método
    1. Espectometría de masas
    2. Anticuerpos
    3. Base de datos
5. Proyecto Epigenoma Humana
  1. Proyecto Piloto Epigenoma Humano
    1. Tiene como objetivo identificar y catalogar las Posiciones Variables de Metilación (MVP) en el genoma humano
      1. Identificó MVPs en la vecindad del promotor y otras regiones relevantes de aproximadamente 150 loci dentro del MHC en tejidos de un rango de individuos
    2. Implica el tratamiento automatizado de bisulfito de ADN a partir de minúsculas biopsias de tejido, PCR de bisulfito específica de gen y secuenciación a gran escala de amplicones de PCR. El análisis y la cuantificación de los patrones de metilación se logra mediante ensayos de espectrometría de masas y microarrays
    3. Epigenotipado
    4. Análisis de los datos
      1. ADN genómico se somete a un tratamiento químico. El procedimiento convierte todas las citosinas no metiladas en una base diferente, el uracilo (el comportamiento de hibridación del uracilo es idéntico al de la timina), utilizando el bisulfito químico.
        El ADN tratado con bisulfito se amplifica en una reacción de PCR posterior mediante el uso de cebadores específicos de bisulfito
        Los productos de PCR están secuenciados
        Los archivos de traza generados se someten a una normalización de datos que es específica para las secuencias convertidas de bisulfito
        Los archivos de seguimiento se pueden visualizar como se muestra en el ejemplo a continuación o se resumen en una matriz como se muestra en la sección de datos
  2. Tiene como objetivo identificar, catalogar e interpretar los patrones de metilación del ADN en todo el genoma de todos los genes humanos en todos los tejidos principales. La metilación es el único parámetro genómico flexible que puede cambiar la función del genoma bajo influencia exógena.
    1. Constituye un eslabón perdido entre la genética, la enfermedad y el medio ambiente que, según se cree, juega un papel decisivo en la etiología de prácticamente todas las patologías humanas
      1. Las citosinas metiladas diferencialmente dan lugar a posiciones variables de metilación
  3. Colaboración pública / privada dirigida por los miembros del Consorcio Epigenoma Humano
Referencias
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