PARCIAL 4

NEUROQUÍMICA Y NEUROTRANSMISORES

Estímulo externo --: recepción por órganos sensoriales internos --: transmiten la información a través de neuronas sensoriales aferentes --: SNC --: integración e interpretación por las interneuronas --: transmisión de información por neuronas motoras eferentes --: acción por el efector.

Sistemas de comunicación:

Nivel nervioso: liberación de sustancias químicas (neurotransmisores) que actúan localmente.

NEUROTRANSMISORES: sustancia química que permite comunicación entre células y tejidos.
Partes:

Cuerpo celular: tiene al núcleo y organelos
Axón: responsable de la transmisión de señales
Dendritas: aumentan la superficie de conexión

Criterios para ser neurotransmisor:

Molécula se debe sintetizar en neurona.
Molécula se debe almacenar en la terminación nerviosa (vesícula sináptica).
Liberación de molécula genera un potencial de acción.
Debe ser reconocida y unirse a célula diana postsináptica.
Debe de haber un mecanismo de inhibición

Los que no cumplen estos requisitos son neuromoduladores.

Clasificación:

Aminas
Aminoácidos
Purinas
Gases
Peptidos

SINAPSIS: uniones especializadas entre el axón de la neurona y otra célula. Genera una comunicación directa.

El botón sináptico se une a la célula diana, libera neurotransmisores a la hendidura sináptica.

Transmisión de señal por cambio de polaridad eléctrica. El transmisor puede generar 3 efectos:

despolarización
hiperpolarización
sensibilidad celular

La membrana celular tiene proteínas altamente especializadas:

Bombas iónicas: mantiene el gradiente iónico basal
Canales iónicos: modifica gradiente electroquímico a través de poros. Con control de puerta por o sin voltaje.

POTENCIAL DE MEMBRANA

Neurona en reposo --: exceso de iones positivos fuera y de iones negativos dentro.
Cambio de potencial de membrana --: apertura de los canales de Na+
Despolarización: canales de Na se abren, se genera el potencial de acción
Repolarización: canales de Na se cierran y canales de K se abren.
Periodo refractario absoluto: no hay transmisión de otro potencial de acción

Cambios de permeabilidad permiten apertura de conductos adyacentes = reacción en cadena.

Transmisión sináptica
Potencial de acción llega al extremo del axón --: abren canales de calcio --: movilización de vesículas --: fusión con membrana sináptica --: salida de neurotransmisores --: unión de neurotransmisores a membrana postisináptica.

Neurotransmisores pueden abrir o cerrar los canales iónicos de la membrana postsináptica = input (suma algebraica final) excitador o inhibidor.

Receptores postsinápticos
Neurotransmisores pueden generar 2 efectos:

Ionotrópicos: controlan abertura de canales iónicos. Son proteínas transmembrana con 5 subunidades.
Metabotrópicos: cambios en sistemas de segundos mensajeros. Más lentos, acoplados a proteína G. 7 regiones transmembrana y las reacciones están asociadas a fosfolipasa C o nucleótidos fosfato. (AMPc puede ser alterado por el inositol).

INACTIVACIÓN

Difusión simple: principal mecanismo
Enzimas
Recaptación

La concentración de neurotransmisores se modifica por velocidad de síntesis, de liberación, bloqueo de recaptación y de degradación. (imágen 1)

SNP --: SNA --: simpático (adrenérgico) y parasimpático (colinérgico)

CLASIFICACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
ACETILCOLINA:
Sintetizada de colina acetiltransferasa
Degrada de acetilcolinesterasa

Mayor transmisores de SNA parasimpático y de ganglios simpáticos.
Tiene 2 tipos de receptores:

Nicotínicos: ionotrópico, ganglios del SNA, unen a nicotina, apertura para paso de Na y/o K, rápido, antagonista es alfa-bungarotoxina. Gradiente electroquímico para sodio es mayor que para potasio. No tiene período refractario.
Muscarínicos: metabotrópicos, en musculatura lisa y parasimpáticos, unión a muscarina, antagonista es atropa belladonna. Subunidad alfa de la proteína G estimula un canal iónico.

Acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina en acetato y colina.

Glaucoma: presión intraocular alta por aumento de tono de los músculo de acomodación del ojo.
tratamiento: agonista de ACh con inhibidores de acetilcolinesterasa. Porque ACh es un relajador de músculo.
Miastenia Gravis: enfermedad de la conducción neuromuscular. Debilidad de musculatura voluntaria. Es autoinmune, se crean anticuerpos contra receptores de la ACh. Tratamiento: inhibidores de la acetilcolinesterasa.

CATECOLAMINAS:

Precursor es la tirosina.
Parte de las aminas biogénicas y se liberan por varicosidades.

Síntesis:
Tirosina (tirosina hidroxilasa) = DOPA (DOPA descarboxilasa) = dopamina (dopamina B hidrolasa) = Norepinefrina (feniletanolamina N metiltransferasa) = epinefrina.

DOPAMINA
En nervios que interconectan los núcleos de los ganglios basales. Controla movimientos voluntarios.

Deterioro asociado a Parkinson
Esquizofrenia: defectos en sistemas dopaninérgicos.

Tratamiento de insuficiencia renal.
Su metabolito principal de degradación es el ácido homovanílico.

NORADRENALINA
Mayor transmisor del SNA simpático, causa aceleración de la frecuencia cardíaca, sudoración, vasoconstricción y vasodilatación.

ADRENALINA
Producida en la médula suprarrenal, causa efectos sobre el metabolismo del glucógeno en el hígado.

ADRENORECEPTORES:

Alfa: en vasos sanguíneos
Beta: b1 es en el pulmón y b2 es en el corazón

Los B-bloqueadores (atenolol) para tratamiento de hipertensión y de angina. Antagonizan el efecto estimulador de catecolaminas en el corazón.

Degradación:
Norepinefrina por MAO (monoaminooxidasa) presináptica y COMT (catecolamina-o-metiltransferasa) postsinaptica.
Producto: Metanefrinas y ácido vanililmandélico (se mide en orina y es un índice de función de la médula suprarrenal).

MEDICIÓN:
Dopamina: 65 - 400 microgramos (mcg)/24 horas.
Epinefrina: 0.5 - 20 mcg/24 horas.
Metanefrina: 24 - 96 mcg/24 horas (algunos laboratorios dan el rango de 140 a 785 mcg/24 horas)
Norepinefrina: 15 - 80 mcg/24 horas.
Normetanefrina: 75 - 375 mcg/24 horas.
Catecolaminas totales en orina: 14 - 110 mcg/24 horas.
AVM: 2 - 7 miligramos (mg)/24 horas
Feocromocitoma: tumor suprarrenal, AVM y metanefrina están elevados.

LEER FÁRMACOS QUE AUMENTAN Y DISMINUYEN CATECOLAMINAS.

SEROTONINA:

Parte de las aminas biogénicas, deriva del triptófano.
Síntesis: triptófano hidroxilasa que usa a BH4 (tetrahidrobiopterina) cofactor.
Efectos en el estado emocional, conducta sexual, alimentación y control de temperatura.
Degradación: producto: 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético)

GLUTAMATO:

Transmisor exitador más importante. Actúa sobre receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).
Concentración EC aumenta después de traumatismos y embolias, durante convulsiones intensas, Parkinson, SIDA, demencia y Corea de Huntingtun. (exotoxicidad)

Causas del aumento de EC: liberación aumenta pero la recaptación disminuye.

POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO

Vías estimuladas crónicamente.
Así es como se forma la memoria: activando receptores NMDA

GLICINA
En interneuronas inhibidoras de la médula espinal. Bloquea impulsos descendentes hacia neuronas motoras.
Receptor ionotrópico que se bloquea por la estricnina que es un alcaloide de la nuez usado como pesticida para vertebrados pequeños. Provoca convulsiones y rigidez motora.

GABA (ácido y-aminobutírico)
Transmisor inhibidor más importante.
Síntesis: acido glutámico (ácido glutámico descarboxilasa) --:GABA

2 receptores:

GABAa: ionotrópico
GABAb: metabotrópico

Benzodiazepinas reducen ansiedad y producen relajación muscular de manera endógena, los barbitúricos realizar lo mismo pero estimulando al receptor (independiente).

ÓXIDO NÍTRICO: es un neuromodulador porque no se almacena en vesículas.
Sintesis: arginina (oxido nítrico sintasa dependiente de BH4) --: oxido nítrico.

Relaja la musculatura lisa intestinal y vascular, se cree que regulan la producción de energía mitocondrial, formación de memoria. Estimula producción de GMPc

Un exceso provoca degeneración neuronal (Parkinson/Alzheimer, se cree que ocurre dañando la cadena de transporte de electrones).

HISTAMINA
En mastocitos (abundante), se puede encontrar una pequeña cantidad en neuronas del hipotálamo.
Interviene en la liberación de hormonas pituitarias, estado de vigilia y en ingesta de alimentos.

Precursor: histidina

Antihistamínicos se unen a receptores H1 en cerebro= sedan al paciente.

Actúan sobre los mastocitos.

El receptor H2 se encuentra en el estómago.

Ranitidina no tiene efecto sobre la alergia.

ATP
En las vesículas sinápticas de los nervios simpáticos.
Responsables de los potenciales de exitación rápidos de la musculatura lisa.

Adenosina es inhibidor del SNC

Cafeína inhibe a sus receptores

PEPTIDOS
Más de 50, sus receptores son metabotrópicos.
no existen vías específicas de captacion, ni enzimas degradativas --: por difusión simple y peptidasa en LEC

Péptido intestinal vasoactivo (VIP): afectan la función del intestino (neuropéptido entérico), afecta el flujo sanguíneo (vasodilatación) y secreción de fluidos. Inhibe contracción de músculo liso y potencia la estimulación por ACh.
Neuropéptidos de familias multigénicas: codificados por 3 genes: pro-opiomelanocortina (POMC): tiene a la B-endorfina (receptor opiáceos mu, ACTH y hormona estimuladora de melanocitos). Proencefalina A: receptor delta, regulación del dolor local en cerebro y médula espinal. Prodinorfina: receptor kappa.
Neuropéptido Y (NPY): neuromodulador. Inhibe liberación de norepinefrina, actúa en autorreceptores presinápticos y potencia acción de norepinefrina en arterias. Acción débil.

INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO

HÍGADO
Posee flexibilidad metabólica para responder a las circunstancias del organismo.
Funciones:

Usa ácidos grasos como combustible.
Amortigua fluctuaciones
Almacena Fe y vitamina A
Transforma exceso de aminos a urea
Destoxificación

AZÚCARES
GLUT 2 permite "homeostasis" de glucosa.
Glucoquinasa tiene un Km elevado (actividad enzimática)

Flujo glucosa-6-fosfato:

glucosa plasmática (por desfosforilación)
almacenamiento de glucógeno en hígado
producción de nucleótidos por vía pentosa fosfato
producción de energía por el ciclo de krebs
precursor de ácidos grasos.

AMINOÁCIDOS:
Flujo:

producción de energía por ciclo de krebs
precursor de nucleótidos, hormonas y porfirinas
sintesis de proteínas
aminoácidos plasmáticos
precursor de proteínas tisulares
transaminación

Ciclo de la glucosa-alanina:
Períodos entre comidas prolongados lleva a una degradación de proteínas musculares. Permite suavizar las fluctuaciones.

Glucosa (glucólisis) --: piruvato (ALAT) --: alanina que viaja por el torrente sanguíneo (ALAT) --: piruvato (gluconeogénesis) --: glucosa que viaja por el torrente sanguíneo.

ÁCIDOS GRASOS:
En los hepatocitos.

Flujo:

Transporte para almacenamiento y distribución
Cuerpos cetónicos (exceso de acetil CoA)
Energía vía Krebs
Precursores de hormonas esteroideas.
Síntesis de lípidos

TEJIDO ADIPOSO

2 tipos:

Blanco: una gota central, amorfa, ampliamente distribuido, tiene metabolimo glucolítico, almacena TG del hígado y los hidrolizan cuando sea necesario.
Marrón: varias gotas pequeñas, menor tamaño, tiene termogenina para termogénesis, más mitocondrias.

MÚSCULO ESQUELÉTICO
Realizan el trabajo mecánico.
Genera ATP como fuente inmediata, puede usar AG, cuerpos cetónico y glucosa.

2 tipos según función.:

Contracción lenta (rojos): baja tensión, resistente a fatiga, rico en mitocondrias, producción de ATP lenta pero constante.
Contracción rápida (blancos): mayor tensión, se fatiga rápido, utiliza más ATP de lo que puede reemplazar, menos mitocondrias.

4 tipos según el uso de combustible:

En reposo: AGL, Cuerpos cetónicos, glucosa
Moderadamente activo: Glucosa, AGL y cuerpos cetónicos
Contracción rápida: Glucógeno --: lactato. Fermentación láctica (3 ATP)
Ejercicio intenso: Fosfocreatina que regenera ATP a partir de ADP y creatina kinasa.

Después de ejercicio intenso, se sigue respirando profundamente usando ese O2 para fosforilación oxidativa, el ATP generado se va para gluconeogénesis.

Durante contracción activa del músculo esquelético se genera calor por acoplamiento imperfecto de la energía química del ATP con el trabajo mecánico de contracción. Producción de calor aprovechada cuando hay temperaturas bajas: se activa la tiritera termógena: son contracciones musculares rápidas para mantener la temperatura del cuerpo a 37° C.

MÚSCULO CARDÍACO
Tiene una actividad continua, con ritmo regular de contracción y relajación.
Metabolismo completamente aeróbico y muchas mitocondrias (50% del volumen celular). Posee pequeña cantidad de energía de reserva (fosfocreatina).

Combustible: AG, glucosa y cuerpos cetónicos.

Falta de oxígeno = Infarto al Miocardio.

CEREBRO
Neuronas solo usan glucosa de combustible aunque puede llegar a usar B-hidroxibutirato.
Los astrocitos pueden oxidar AG.

Metabolismo respiratorio muy activo (20% del oxígeno consumido), contiene poco glucógeno.

Potenciales de acción son el principal mecanismo de transferencia de información, se genera un potencial transmembrana que cambia con señales eléctricas. Para mantener este potencial se necesita de energía, en ausencia de ATP las neuronas y la señalización neuronal se ven afectadas.

TRANSPORTE
Media interacciones metabólicas entre tejidos.

Concentración de glucosa en sangre cae hay malestar, confusión, coma, convulsiones hasta llegar a la muerte.
niveles de normales: 60-90
Debajo de 40 se observa convulsiones y coma.

AJUSTES METABÓLICOS

Después de una noche de ayuno: cae glucógeno hepático y muscular.
Después de 24 horas de ayuno: la glucosa sanguínea comienza a caer, estimulación de glucagón.

Efectos: movilización de triglicéridos para músculo e hígado.
En hígado se empieza a utilizar los aminoácidos no esenciales y de glicerol para mantener la glucosa del cerebro.

Depleción de intermediarios de ciclo de krebs = acumulación de acetil CoA = cuerpos cetónicos.

Después de varios días: aumenta concentraciones de cuerpos cetónicos.

Triglicéridos almacenados en tejido adiposo de un adulto con peso normal (150) puede proveer suficiente energía para metabolismo basal por 3 meses. Un adulto obeso podría sobrevivir más de un año. Provee calorias pero se debe de ingerir vitaminas, minerales y a.a.

Cuando las reservas de grasa se agotan comienza la degradación de proteínas esenciales.
Consecuencia: pérdida de función hepática y cardíaca --: muerte.

REGULACIÓN POR HORMONAS

INSULINA
señala glucosa alta, estimulando glucólisis, conversión de glucosa a glucógeno en hígado y músculo, almacena exceso en forma de grasa.

Aumenta almacenamiento de glucosa en músculo (transportador de glucosa) y en hígado (glucoquinasa).
Aumento síntesis de glucógeno (glucógeno sintasa)
Disminuye gluneogénesis (glucógeno fosforilasa)
Aumenta glucolisis y producción de Acetil CoA (fosfofructoquinasa-1 y complejo piruvato deshidrogenasa)
AUmenta síntesis de ácidos grasos (acetil CoA carboxilasa)
Aumenta síntesis de triacilglicerol (lipoprotein lipasa)

Canal de insulina:
4 unidades de Kir6.2 y 4 subunidades de SUR1.
Las sulfonilureas se unen a SUR1 y provocan liberación de insulina.

GLUCAGÓN
Órgano blanco principal: hígado
Señala concentración de glucosa baja

Estimula ruptura de glucógeno hepático (activa glucógeno fosforilasa), gluconeogénesis, actúa sobre el tejido adiposo.

Aumenta la ruptura de glucógeno (glucógeno fosforilasa)
Disminuye síntesis de glucógeno (glucógeno sintasa)
Disminuye glicolisis (fosfofructokinasa 1)
Aumenta gluconeogenesis (fructosa 1,6 bifosfatoy piruvato quinasa)
AUmenta movilización de ácidos grasos (triacilglicerol lipasa)

EPINEFRINA
Sobre músculo esquelético, adiposo e hígado.
Secretado desde la médula adrenal en ataque o huida.
Estimula secreción de glucagón.

Tiene efectos fisiológicos
Aumenta glicolisis muscular.

HORMONAS DEL APETITO

Tejido adiposo tiene actividad autocrina, paracrina, endocrina.
El núcleo arcuato controla liberación de hormonas orexigénicas y anorexigénicas.
Produce adipokinas:

LEPTINA
Actúa sobre hipotálamo.
Anorexigénica, producto del gen OB.
Gen DB codifica para su receptor, deficiencia de esta: diabeticos y obesos.

Neuropéptido Y: orexigénico, insulina la inhibe.
A-estimuladora de melanocitos (MSH): anorexigénico

Está produce sensiblidad en los músculo e hígado ante la insulina.

ADIPONECTINA
Sensibiliza efectos de insulina, protege contra aterosclerosis e inhibe respuesta inflamatoria. Efectos indirectos que pueden ser mediados por la AMK cuando hay un ayuno prolongado.

mTORC1
Media proliferación celular y aumenta el tamaño celular ante factores de crecimiento y energía.
Se inactiva con ayuno y se activa con alta energía y fosforila factores de transcripción.
Asociado a cáncer y acumulación de lípidos.

PPARs (receptores activados a proliferadores peroxisómicos)
relacionados con obesidad, se dimerizan con los receptores RXR

PPARa: sobre hígado, músculo, riñón y corazón. Activa rutas oxidativas (estimulan en períodos de ayuno)
PPARb y delta: sobre hígado, tejido adiposo y musculo. Favorece rutas oxidativas (diferencia con alfa es el blanco de acción) Termogénesis: ciclos futil aumentan vías oxidativas.
PPARy: favorecen rutas de almacenamiento: sobre hígado y tejido adiposo.

Grelina:
orexigénica.
En estómago

PYY
En intestino delgado y colon
anorexigénica

DESTOXIFICACIÓN HEPÁTICA

INGESTIÓN

Basado en solubilidad y pH

Sublingual: más cómoda y barata, irregularidades en ingesta.
Subcutánea: para suspensorios insulubles, implantación de gránulos sólidos (pellets), necrosis.
Aplicación local tópica
Apliación local mucosas
Intravenosa: para medicamentos de alto peso molecular, mayor peligro de efectos adversos.
Intraarterial
Intramuscular: para fármacos con volúmenes moderados. No usa con anticoagulantes.
Intrarraquidea
Rectal
Absorción pulmonar

ABSORCIÓN

Difusión pasiva: contra gradiente de concentración
Difusión facilitada: usa transportadores. Glucoproteína P (importante) codificada por MDR1

Electrolitos y pH: distribución de un electolito débil depende de su pka y gradiente de pH.

DISTRIBUCIÓN

En líquido intesticial e intracelular.
Biodisponibilidad se ve afectada por el gasto cardíaco, corriente sanguínea y el volumen tisular.

Muchos medicamentos se unen a proteínas plasmáticas:

Fármacos ácidos se unen a albúmina
Fármacos alcalinos se unen a glucoproteína a1 ácida.

Esta unión es saturable y no lineal, no es específica. Hay competencias con sustancias endógenas:

Hepatopatías graves o Sindrome nefrótico (hipoalbuminemia) aumenta la fracción libre de fármacos ácidos.
Trastornos de fase aguda, aumentan glucoprotína a1 ácida = mayor unión de fármacos alcalinos

FIJACIÓN TISULAR

Medicamentos se pueden acumular en tejidos de manera reversible en mayores cantidades que el LEC y sangre. Esto permite prolongación del medicamento.
La grasa es un depósito importante de productos liposolubles, el hueso puede acumular medicamento por adsorción.
La terminación del efecto de un fármaco ocurre por biotransformación y excreción (puede ser consecuencia de la redistribución).

EXCRECIÓN

La excreción es sin cambios, los polares son más eficaces su eliminación. Los riñones son los órganos más importantes.

Se pueden excretar por heces o por bilis. (fármacos no absorbidos).

Otra vía de excreción son los pulmones, saliva, sudor, lagrimas, cabello, piel, lactancia.

RIÑONES:
Solo se filtra el producto libre (no fijado).
Los transportadores de membrana se encargan de la resorción de medicamento catiónico = difusión no iónico (pasiva)

BILIS Y HECES
Reabsorción a nivel del intestico = reciclado enterohepático.

METABOLISMO DE FÁRMACOS

La biotransformación puede llevarse a cabo en el hígado, aparato digestivo, pulmones, riñones y piel.

2 tipos:

Fase 1: transformación a metabolitos por grupos funcionales
Fase 2: conjugación con un sustrato endógeno (citosólicos)

FASE 1
METABOLISMO OXIDATIVO

Oxidasas de función mixta (OFM) o monoxidasas: en microsomas lisos

NADPH-citocromo P450 reductasa: flavoproteína que contiene FMN y FAD, reduce el grupo hem del citocromo P450. Paso limitante de la velocidad de las oxidaciones de los fármacos en el hígado.
Citocromo P450: superfamilia de 17 familias de hemoproteínas, oxidasa terminal que posee múltiples formas. Cataliza múltiples reacciones: desalquilación, hidroxilación alifática, sulfaoxidación, desaminación, deshalogenación, desulfuración.

Formación de complejo poco específico con solubilidad elevada a lípidos.

Fármaco se une a P450 --: NADPH deja sus electrones a P450 reductasa--: reduce grupo hem de P450 --: se introduce oxígeno =complejo de oxígeno activado --: O2 deja sus electrones al grupo hem --: sale agua--: sale fármaco oxidado.

NOMENCLATURA
CYP + número de familia + letra de subfamilia + isoforma individual

Familias que intervienen en la mayor parte de fármacos:

CYP1
CYP2
CYP3

8-10 isoformas = poseen especificidad característica por el sustrato.

CYP3A: en epitelio intestinal y riñón

CYP3A4
CYP3A5

Ambos participan en el metabolismo del 50% de los fármacos.

CYP2C y CYP2D6: participan en el metabolismo de medicamentos.

CYP1A1, CYP2A2, CYP2B1 y CYP2E1: catalizan la activación de productor ambientales procarcinógneos.

Reacciones de Fase 1 sin intervención P450, no enzimática:

Oxidación de aminas (catecolaminas o histamina)
Deshidrogenación de alcoholes (oxidación de etanol)
Hidrólisis (procainamida)

FASE 2
REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Formación de metabolito conjugado.

Glucoronosiltransferasa de difosfato de uridina (UGT) cataliza la transferasa de ácido glucorónico. Elimina esteroides, BBSS, ácidos biliares y viatminas liposolubles.
Son enzimas microsomales no citosólicas. Posee 2 familiar principales:

UGT1
UGT2

En hígado, intestino, riñones y piel

Otras enzimas:

Sulfatación citosólica: sufotransferasas (ST)
Acetilación: N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2): metabolitos son menos hidrosolubles = formación cristaluria (conservar diuresis abundante).

Diferencias individuales

Existen diversos polimorfismos.
70 SNP de CYP2D6

4 subpoblaciones fenotípicas:

Deficiente
Intermedia
Extensa
Ultrarrápida.

Actividad de enzimas farmacometabolizantes se pueden regular por exposición a exógenos.

Inducción (regulación ascendente): estatinas + jugo de toronja = sobredosis ya que jugo inhibe a las enzimas que degradan a este fármaco.
Inhibición (regulación descendente): allegra + jugo de toronja = deficienca de absorción ya que el jugo inhibe a las proteínas transportadoras.

Hígado es el órgano principal que contiene enzima farmacometabolizantes.

GENOMA HUMANO

Biología molecular estudia el flujo de la información genética recogida en el dogma central.

El genoma está constituido por el ADN que codifica un producto. ES EL CONJUNTO DE GENES DE UN ORGANISMO.

Gen es una secuencia específica de ADN en un sitio especifico en el cromosoma.

Un genoma humano haploide (23 cromosomas) mide un metro, el genoma diploide es de 2 m de ADN, que se encuentra en cada una de nuestras células. Los humanos adultos tiene unas 10a la 14 células. Total de 2x10 a la 11 km.

En el genoma humano hay secuencias no codificantes. Representa la suma del ADN de todos los cromosomas en grupo haploide.
Es el cuerpo colectivo de información genética para construir un organismo específico.

PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
Objetivo: determinar la secuencia de pares de bases que componen al ADN e identificar y cartografiar los genes.

Se anuncia en 16 de febrero del 2001.

1 gen codifica a 10 proteínas
29,000 genes
3,200 billones de pares de bases

35% del genoma son secuencias repetitivas.
5% son codificantes de una copia única.

ADN de copia única: 50-70% del genoma, 10% codificante y 50-60% no codificante.
ADN repetitivo: 30-50% del genoma, menos del 10% es codificante y de 20-40% no codificante.

menos del 5% del genoma codifica para proteínas.

GENES
FUNCIONES

CODIFICANTE:

Exones: codifica uno o varios productos finales
Reguladora: proveen señales para inicial o finalizar el gen, influencian en procesos de transcripción de genes y en puntos de iniciación de replicación y recombinación.

NO CODIFICANTE

Intrones y ADN intergénico: ADN basura, estructura del cromosoma, relevante para pruebas de identificación, sitios de unión a proteínas, funciones vitales de la células.

Existen secuencias codificantes (no repetidas), no codificantes (no repetidas), codificantes (repetidas), no codificantes (repetidas).

SECUENCIAS REPETIDAS:

Muy repetidas: 1-10% de la secuencia del ADN total, sin interrupción (en tándem).

ADN satélite (de secuencia simple): 5-100 pares de bases
ADN minisatélite_ 10-100 pares de bases en segmentos de 3000 repeticiones, inestables y variables. Sirve para analizar huellas, disperso.
ADN microsatélite: 1-5 pares de bases en segmentos de 10-40 pares de bases, uniforme. Asociado a HD y síndrome del cromosoma frágil.

Las pruebas de minisatélite y microsatélite se usan para pruebas de identificación.

Moderadamente repetidas:

Funciones codificantes: en tándem, incluye ARNr e histonas.
Sin funciones codificantes: no están en tándem y pueden ser SINE (Short INterspersed Elements, subfamilia más importane Alu (produce desordenes genéticos y enfermedades hereditarias, tiene funciones reguladoras de la expresión genética)) y LINE (Long INterspersed elements, subfamilia más importante L1). Generadas por transposones de ADN (entidades genéticas móviles que pueden provocar redistribución de otras secuencias genómicas) 45% precede de transposones, o pueden ser retrotransposones (en ARN intermediario)

IMPLICACIONES DEL PROYECTO
Pérdida de intimidad biológica, discriminación laboral, social o en venta de seguros, eugenesia, discriminación genética, diagnóstico prenatal y aborto, patente de genes.

El Genoma es declarado patrimonio común de la humanidad en julio de 1997

ELSI es el programa ético, legal y social desarrollado por NAtional Humane Genome Research Institute. = Los genes no son solo del ser humano.

No se debe patentar ya que es base biológica de nuestra herencia.

Proteómica
Estudia las proteínas producidas en base al total de genes activos en el genoma humano.

Esta es la segunda fase del proyecto = investigan las funciones de los genes y las características de las proteínas.

PROYECTO ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)
Identifica las bases moleculares de enfermedades genéticas, su predicción y prevención.

Aplicaciones:
Terapia génica, farmacogenética, medicina preventiva, técnicas de diagnóstico prenatal, causas genéticas de cáncer, envejecimiento y muerte, diagnóstico de la constitución genética.

TERAPIA GÉNICA: comienza en 1990 (en la déficit en adenosina desaminasa), Para enfermedades cardiovasculares, infecciosas y autosómicas recesivas.

FARMACOGENÉTICA: medicina personalizada. Se divide en 4 grupos:

no beneficia + tóxico
beneficia + tóxico
beneficia + no tóxico
no beneficia + no tóxico

Variabilidad del ADN

VIRUS
Un genoma (ARN/ ADN), cubierta proteíca, muy pequeños de una o dos cadenas. CIrcular.

BACTERIAS (E. coli)
100-200 veces más grande que el virus.
Genoma en un solo cromosoma de copia única.
Una molécula de ADN circular de doble hebra cerrada covalentemente. Pocos tienen intrones, poseen elementos extracromosómicos libres en el citosol.

PLÁSMIDOS
Tienen información genética cuya función es de propagación, presenta resistencia antimicrobiana, patogenicidad.
Herramientos de la tecnología del ADN recombinante es la clonación.
YAC/BAC/HAC

Eucariotas
Una molécula de ADN dúplex muy larga
2.6-700 veces más que E. coli
Distribuido en cromosomas. Los 24 del ser humano varías hasta en un factor de 25 = conjunto característico de genes.

ADNmt

menos de 20,00 pares de bases, duplex circular.
2 millones de copias no tiene ADN intergénico y codifica para ARNtm y ARNrm (5%)

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