METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)

Nota:

• Quanto mais o fármaco é lipossolúvel, maior a absorção, mas se ele continuar lipossolúvel, como vai sair do corpo?  vai ficar sendo filtrado e reabsorvido sempre. Para que a droga saia do corpo, não pode continuar na condição de lipossolúvel, por isso que o organismo tem que transformar delipossolúvel em hidrossolúvel.

1. Antigamente se achava que a metabolização de uma droga servia para transformar e facilitar a excreção, assim, através de um processo enzimático-químico, a droga seria transformada de ativa (lipossolúvel) em inativada ou hidrossolúvel. Hoje em dia, concluímos que esse processo pode ativar drogas e formar substancias tóxicas, as vezes até mais que a própria droga.

   Nota:

   •  Ex: paracetamol, metabolizado no fígado, naturalmente irá secretar a molécula N-acetilbenzoquinoimina, que tem ação muito mais tóxica que o próprio paracetamol (altamente nocivo ao fígado- próprio fígado produz e pode causar hepatite fulminante). 

1. GLUTATIONA PEROXIDASE
   1. Molécula neutralizadora
      1. Estimulada pela acetilcisteina
   2. Limitada!

      Nota:

      • EX.: A dose máxima do paracetamol é 3g/dia. Se passa a dose, não vai ter neutralizante suficiente e vai começar a lesionar o fígado.
   3. Obs: em pessoas alcoólatras, a produção de glutationa é menor, por isso a dose deve ser aumentada.
   4. Sistema de proteção do fígado
2. MAIOR METABOLISMO
   1. Maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas
   2. Metaboliza preferencialmente os fármacos lipofílicos/ácidos

1. Não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais.
   1. Por isso, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformado no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denominados fase1 e fase2.

Nota:

• As reações da fase 1 convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar. Reações catabólicas Nessa fase, não há modificação da droga. Ela é preparada p/ fase2

1. OXIDAÇÃO/REDUÇÃO

   Nota:

   • + Importante por ser a que mais ocorre
   1. Adicionar um oxigênio e/ou retirar um hidrogênio
      1. Sist. citocromo P450 microssomo

         Nota:

         • via mais comum de OXIDAÇÃO
      2. Alguns fármacos são administrados em sua FORMA INATIVA (PRÓ-FÁRMACO), de modo que podem ser alterados metabolicamente à FORMA ATIVA (FÁRMACO) por reações redox

         Nota:

         • Essa estratégia de pró- fármaco pode ser utilizada para facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ ou prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco.
2. HIDRÓLISE

   Nota:

   • Quebra da molécula de fármaco pela ação da água – a água POLAR
   1. Aumenta solubilidade e excreção do fármaco na urina ou bile

Nota:

• Reações anabólicas; resulta em compostos inativos

1. CONJUGAÇÃO

   Nota:

   • Conjugação de uma substância endógena com a droga ou seu metabólito da fase 1, a fim de formar um ácido orgânico polar mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo, para que seja excretado com facilidade pela urina e pela bile. Ocorre principalmente no fígado e exige um alto teor de energia. 
   1. A enzima glicuronil transferase une a droga ao ácido glicurônico e transforma a droga de lipossolúvel em hidrossolúvel.

      Nota:

      •  É um mecanismo altamente eficiente para jogar a droga para fora do corpo.
   2. Processo mais importante= glicuronação
2. Nem toda droga faz fase 1 para depois ir pra fase 2, mas a grande maioria obedece a essa ordem.

1. INDUÇÃO ENZIMÁTICA
   1. Fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo

      Nota:

      • EX.: A carbamazepina (antiepiléptico) acelera o seu próprio metabolismo através da indução de 3A4 do P450.
   2. Fármaco pode aumentar o metabolismo de outro co-administrado

      Nota:

      • EX: o anticoncepcional é metabolizado pela glicuronil transferase, mas o fenobrarbitol (usado em epilepsia) ativa a enzima (enzima funciona muito rápido). O normal deveria ser metabolizado em 24 horas, mas por causa dessa droga foi metabolizado mais rápido. OBS.: o álcool também acelera essa enzima
   3. Produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos do fármaco

      Nota:

      • A indução das enzimas pode resultar em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais. Os tratamentos devem iniciar com baixas dosagens para evitar a toxicidade.
2. INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

   Nota:

   • EX. INIBIÇÃO COMPETITIVA:  O cetoconazol (antifúngico) se liga no sítio ativo das enzimas P450 e impede o metabolismo de fármacos co-administrados EX. INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL: o cecobarbital, um barbitúrico que inativa permanentemente o complexo P450, por isso pode ser utilizado com vantagem terapêutica
   1. Redução do metabolismo dos fármacos
   2. Toxicidade dos fármacos pela alta concentração
   3. Tempo prolongado do fármaco ativo no corpo

1. VARIAÇÃO GENÉTICA
2. DIETÉTICOS
3. IDADE E SEXO
4. AMBIENTAIS