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FARMACOLOGÍA

Farmacocinética
1. Generalidades
  1. Describe las acciones de una sustancia activa contenida en un medicamento sobre el organismo una vez se ha ingerido o administrado.
2. Vía de administración del fármaco
  1. Enteral
    1. Oral
      1. Los medicamentos orales son fácilmente administrados, las toxicidades, sobredosis o ambas pueden solucionarse fácilmente con antídotos, como el carbón activado, además esta vía puede ser más complicada, debido a que, el bajo pH gástrico inactiva algunos medicamentos.
        Preparaciones orales
        Preparaciones con cubierta entérica: protege el medicamento del ácido gástrico, llevándolo al intestino (menos ácido), donde el recubrimiento se disuelve y libera el fármaco. Es útil para ácido-lábiles y fármacos irritantes para el estómago.
        Preparaciones de liberación extendida: tienen recubrimientos o ingredientes que controlan la liberación del fármaco, lo que permite una absorción más lenta y una duración más prolongada de la acción. Pueden administrarse a dosis menos frecuentes y mejorar así el cumplimiento del paciente. Sirven para los fármacos con vida media breve.
    2. Sublingual/bucal
      1. La vía sublingual se coloca debajo de la lengua y la bucal entre el carrillo y la encía. Ambas vías incluyen su facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso.
  2. Parenteral
    1. Se administra fármacos directamente en la circulación sistémica. Se usa para fármacos que se absorben de forma deficiente en las vías gastrointestinales o inestables en las vías gastrointestinales, para pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral (pacientes inconscientes) y en casos que requiere inicio rápido de la acción. La administración puede causar dolor, miedo, daño local a los tejidos e infecciones.
      1. Intravenosa (IV): permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada. Cuando se inyecta en forma de bolo, la cantidad se administra a la circulación casi de inmediato. En una infusión IV, el fármaco se infunde a lo largo de periodos más prolongados para una mayor duración del fármaco circulante.
      2. Intramuscular (IM): los fármacos pueden estar en soluciones acuosas, que se absorben con rapidez, o en preparaciones de depósito especializadas, que se absorben lentamente.
      3. Subcutánea (SC): la inyección SC proporciona absorción a través de difusión simple. La SC minimiza riesgos de hemólisis o trombosis relacionados con la IV y puede proporcionar efectos constantes, lentos y sostenidos. No se usa con fármacos que causan irritación tisular, ya que provocan dolor intenso y necrosis.
      4. Intradérmica (ID): consiste en la inyección a la dermis, se administra en agentes para determinación diagnóstica y desensibilización.
  3. Otros
    1. Inhalación oral y preparaciones nasales: tanto la inhalación oral como las vías nasales de administración permiten suministrar con rapidez un fármaco a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las vías respiratorias y el epitelio pulmonar.
    2. Intratecal/intraventricular: Se administra directamente en el líquido cefalorraquídeo. cuando se requiere de efectos locales y rápidos.
    3. Tópica: se usa cuando se busca un efecto local del fármaco.
    4. Transdérmica: se aplica medicamentos a la piel, mediante un parche transdérmico. La velocidad de absorción varía dependiendo las características físicas de la piel, en el sitio de aplicación y de la liposolubilidad del fármaco.
    5. Rectal: es útil para prevenir la destrucción del fármaco en el ambiente gastrointestinal o si este induce el vómito al administrar por vía oral y si el paciente está inconsciente. La absorción rectal suele ser errática e incompleta y muchos fármacos irritan la mucosa rectal.
3. Diseño y optimización del esquema de dosificación
  1. Esquemas de infusión continua
    1. Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua: cuando se inicia una infusión IV continua, la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta alcanzar un estado estable. La constante de velocidad para alcanzar un estado estable es la constante de velocidad para la eliminación corporal total del fármaco
  2. Esquemas de dosis fija/tiempo fijo
    1. Inyecciones IV múltiples: cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares (menores de 5 vidas medias), la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable y se eliminan de forma exponencial con el tiempo.
    2. Administraciones orales múltiples: son la mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria, se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día. Se absorben lentamente y la concentración plasmática se ve influida por la velocidad de absorción y eliminación.
  3. Optimización de la dosis
    1. Dosis de mantenimiento: los fármacos se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica. Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css .
    2. Dosis de carga: se administra para que el fármaco alcance la concentración plasmática deseada con rapidez, seguida por una dosis de mantenimiento para mantener el estado estable. En general, la dosis de carga puede calcularse como Dosis de carga = (Vd ) × (concentración plasmática deseada en estado estable)/F
    3. Ajuste de la dosis: se debe conocer los principios farmacocinéticos para ajustar dosis que optimicen el tratamiento en un paciente determinado.
4. Absorción de fármacos
  1. Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal
    1. Difusión pasiva: es cuando la fuerza que impulsa el fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración.
    2. Difusión facilitada: es cuando las proteínas transportadoras sufren cambios conformacionales, lo que permite el paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células.
    3. Transporte activo: es capaz de mover los fármacos contra un gradiente de concentración de una región de baja concentración farmacológica a una de mayor concentración. El proceso es saturable y dependiente de energía.
    4. Endocitosis y exocitosis: se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular. La endocitosis es el transporte de partículas y sustancias al interior de la célula, mientras que la exocitosis es lo ontrario.
  2. . Factores que influyen sobre la absorción
    1. Efecto del pH sobre la absorción del fármaco: la mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles, Sin embargo, un fármaco pasa a través de las membranas con mayor facilidad si no ha sufrido cambios.
    2. Flujo de sangre al sitio de absorción: los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago.
    3. Área de superficie total disponible para absorción: depende de si la superficie es rica en borde en cepillo.
    4. Tiempo de contacto en la superficie de absorción: Depende de la rapidez o retraso que sufra un fármaco al transportarse.
    5. Expresión de glucoproteína P: en áreas de alta expresión, esta reduce la absorción de fármacos.
  3. Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
    1. Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas.
    2. La equivalencia terapéutica requiere que los principios activos sean bioequivalentes y farmacéuticamente equivalentes.
  4. Biodisponibilidad
    1. Determinación de biodisponibilidad: se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía particular de administración
    2. Factores que influyen sobre la biodisponibilidad:
      1. Metabolismo hepático de primer paso: Si el fármaco se metaboliza con rapidez en el hígado o en el intestino durante este paso inicial, la cantidad de fármaco sin cambio que entra a la circulación sistémica disminuye.
      2. Solubilidad del fármaco: Para que un fármaco se absorba con facilidad, debe ser altamente lipofílico, pero con cierta solubilidad en soluciones acuosas.
      3. Inestabilidad química: algunos fármacos son inestables en el pH de los contenidos gástricos o se destruyen en las vías gastrointestinales por enzimas degradativas.
      4. Naturaleza de la formulación farmacológica: la absorción del fármaco puede verse alterada por factores que no están relacionados con la química del fármaco.
5. Depuración del fármaco por el riñón
  1. Los pacientes con disfunción renal pueden ser incapaces de excretar fármacos y están en riesgo de acumulación de fármaco y efectos adversos.
    1. Eliminación renal de un fármaco
      1. Filtración glomerular: los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular. El fármaco libre (no unido a albúmina) fluye a través de las hendiduras capilares en el espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular.
      2. Secreción tubular proximal: los fármacos que no se transfirieron en el filtrado glomerular dejan los glomérulos a través de las arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz néfrica en el túbulo proximal.
      3. Reabsorción tubular distal pasiva: a medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular.
6. Depuración farmacológica del metabolismo
  1. Las tres vías principales de eliminación son el metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria.
    1. Los procesos de eliminación disminuyen la concentración plasmática de forma exponencial.
      1. La depuración (CL) se calcula: CL = 0.693 × Vd /t1/2
        Cinética del metabolismo: la transformación metabólica de los fármacos es catalizada por enzimas, a esto se le llama cinética de primer paso. Por otra parte en la cinética de orden cero, la enzima es saturada por una elevada concentración de fármaco libre y la velocidad del metabolismo permanece constante con el tiempo.
        Reacciones del metabolismo del fármaco: El riñón no puede excretar de forma eficiente los fármacos lipofílicos que cruzan con facilidad las membranas celulares y se reabsorben en los túbulos contorneados distales.
        Estos agentes se metabolizan mediante dos fases: Fase 1 (convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar) y la Fase 2 (consiste de reacciones de conjugación).
7. Distribución farmacológica
  1. Flujo de sangre
    1. Proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos.
      1. La velocidad del flujo de sangre a los capilares tisulares varía ampliamente.
  2. Permeabilidad capilar
    1. Se determina por la estructura capilar (varía en términos de la fracción de la membrana basal) y por la naturaleza química del fármaco.
  3. Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos
    1. Unión a proteínas plasmáticas: la unión reversible aísla los fármacos en una forma no difundible y hace más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular. La albúmina es la principal proteína de unión.
    2. Unión a las proteínas tisulares: Los fármacos se acumulan por la unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleóticos. Los reservorios tisulares sirven como fuente mayor del fármaco y prolongan sus acciones o causan toxicidad farmacológica local.
  4. Lipofilicidad
    1. Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas. Estos fármacos se disuelven en las membranas lípidas y penetran la totalidad de la superficie celular.
  5. Volumen de distribución
    1. Se calcula al dividir la dosis que eventualmente llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática al tiempo cero (C0 ).
      1. Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo
        Una vez que el fármaco entra al cuerpo, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales.
        Compartimiento plasmático
        Líquido extracelular
        Agua corporal total
      2. Determinación del Vd: Se calcula dividiendo la dosis sobre la concentración plasmática al tiempo cero.
      3. Efecto del Vd en la vida media del fármaco: cualquier factor que aumenta el Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco.
8. Excreción por otras vías
  1. Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces.
  2. La eliminación de fármacos en la leche materna puede exponer al lactante que está alimentándose.
    1. La depuración corporal total y la vida media farmacológica son medidas importantes de la depuración farmacológica que se usan para optimizar el tratamiento farmacológico y minimizar la toxicidad.
  3. La excreción de la mayoría de los fármacos en el sudor, la saliva, las lágrimas, el pelo y la piel solo ocurre en un grado reducido.
Interacciones farmaco-receptor y farmacodinamia
1. Generalidades
  1. Describe las acciones y los efectos, tanto dañinos como benéficos, de un fármaco en el organismo. El complejo fármaco-receptor es una interacción fisicoquímica que se produce entre diferentes moléculas al admnistrar un fármaco.
2. Actividad intrínseca
  1. Determina la capacidad para activar de forma parcial o total los receptores.
    1. Agonistas totales
      1. Es cuando el fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno, estos a la vez se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno. En los agonistas totales las curvas de dosis-respuesta para la unión al receptor y cada una de las respuestas biológicas deben ser comparables.
    2. Agonistas parciales
      1. Tienen actividades intrínsecas mayores de cero pero menores de uno, al no producir el mismo Emáx suele actuar como un agonista parcial de un agonista total, por lo que suele ser considerada como utilidad terapéutica.
    3. Agonistas inversos
      1. Tienen una actividad intrínseca menor de cero, revierten el estado de activación de los receptores y ejercen el efecto farmacológico opuesto de los agonistas. Además estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta en R.
    4. Antagonista
      1. No tiene efecto sobre la función biológica en ausencia de un agonista, pero puede disminuir su efecto.
        Antagonistas competitivos: si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”.
        Antagonistas irreversibles: causa una desviación hacia debajo de Emáx , sin cambio de los valores EC50 y se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, reduciendo los receptores disponibles del agonista.
        Antagonistas alostéricos: se une a un sitio distinto al de la unión agonista y previene la activación del receptor. Además cambia una desviación debajo de la Emáx de un agonista, sin cambiar el valor EC50 .
        Antagonismo funciona o fisiológico: actúa en un receptor completamente separado, iniciando efectos funcionalmente opuestos a los del agonista.
3. Transducción de señal
  1. Características de la transducción de señal
    1. Tiene dos características importantes
      1. Amplificación de señal: los receptores ligados a proteína G y enzimas tienen la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal.
      2. Desensibilización y regulación negativa de los receptores: la administración continua de un agonista o antagonista produce cambios en la capacidad de respuesta del receptor. El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista, resultando en una respuesta disminuida.
  2. El complejo fármaco-receptor
    1. Las células poseen diferentes de receptores, cada uno es específico para un agonista particular y produce una respuesta única. La magnitud de la respuesta celular es proporcional al número de complejos fármaco-receptor.
  3. Estados de receptores
    1. Existen receptores en dos estados, inactivo (R) y activo (R*), están en equilibrio reversible entre sí, por lo general favoreciendo el estado inactivo. , los agonistas, antagonistas y agonistas parciales son moléculas que se unen al sitio de activación en el receptor y pueden afectar la fracción de R*.
  4. Principales familias de receptores
    1. Se dividen en cuatro familias: 1) canales iónicos con compuerta de ligandos, 2) receptores acoplados a proteína G, 3) receptores ligados a enzimas y 4) receptores intracelulares.
4. Relación dosis-respuesta cuantal
  1. Es aquella entre la dosis del fármaco y la proporción de una población de pacientes que responden a él.
    1. Las curvas dosis-respuesta cuantales son útiles para determinar las dosis a las que responde la mayoría de la población.
      1. Índice terapéutico: es una medida de la seguridad del fármaco, el valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas. Se calcula: TI = TD50 /ED50 El IT
        Utilidad clínica del índice terapéutico
        Warfarina (fármaco con índice terapéutico pequeño): a medida que se aumenta la dosis de warfarina, una mayor fracción de los pacientes responde. A mayores dosis ocurre anticoagulación que resulta en hemorragia en un pequeño porcentaje de pacientes.
        Penicilina (fármaco con gran índice terapéutico): es seguro y frecuente administrar 86 dosis en exceso para lograr una respuesta deseada sin el riesgo de efectos adversos. En este caso, la biodisponibilidad no altera de forma crítica los efectos terapéuticos o clínicos.
5. Relaciones de dosis respuesta
  1. Relación dosis graduada-respuesta
    1. A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados
      1. Dos importantes características del fármaco
        Potencia: es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.
        Eficacia: es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.
  2. Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores
    1. Se aplica la ley de la Masa de acción, ya que, al asumir que la unión de una molécula del fármaco no altera la unión de moléculas subsecuentes puede expresarse matemáticamente la relación entre el porcentaje de receptores unidos y la concentración del fármaco.
  3. Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico
    1. Se debe aplicar la ley de Acción de masa tomando en cuenta 3 suposiciones: 1) La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco, 2) el Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores y 3) una molécula del fármaco se une a solo una molécula del recepto
1. Whalen, K.. Farmacología [Internet]. Barcelona (España): Wolters Kluwer; 2019 . Disponible en: file:///C:/Users/59396/Downloads/TB1-2019%20LIR%20Farmacologia%207a%20Edicion%202019%20Whalen.pdf

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