Farmacologia da Dor I ➙ Fisiopatologia da Dor

Fisiopatologia da dor
1. Estímulo periférico
  1. Estímulo periférico (lesão química, física ou mecânica) ➙ mediadores inflamatórios (histamina, bradicinina, prostaglandinas) ➙ sensibilização dos nociceptores
    1. Nociceptor conduz (neurônio de 1ª ordem) ➙ potencial de ação ➙ despolarização ➙ abertura dos canais de cálcio ➙ exocitose de neurotransmissores (glutamato) a nível de medula
      1. Sinapse com o neurônio de projeção (2ª ordem) ➙ córtex somatossensorial ➙ percepção do estímulo
    2. Formação da prostaglandina
      1. Lesão ➙ atv. fosfolipase A2 ➙ quebra lig. dos fosfolipídios ➙ ácido araquidônico se solta e sofre ação das COX ➙ prostaglandinas
        COX 1: enzima constitutiva ➙ faz parte da homeostasia do corpo ➙ aumenta prod. de muco no estômago e controla a prod. de HCl
        COX 2: é induzida em condição inflamatória/lesão ➙ converte ác. araq. em prostaglandina
        AINEs têm o intuito de inibir COX ➙ ↓ prostaglandina ➙ ↓ sinais flogísticos da inflamação
        Seletivos inibem COX 2 ➙ menos efeitos colaterais do que os não seletivos (que inibem COX 1 e 2)
        Exceção: nimesulida inibe COX 1 e 2, mas tem preferência pela COX 2, então gera benefícios
2. Mecanismo medular ➙ via ascendente
  1. Receptores do neurônio aferente primário
    1. Receptor de GABA
    2. Receptor mi, kapa, beta ➙ Recep. opoidérgicos ou para endorfinas
    3. Receptores 5HT3
    4. Receptores alfa 2 adrenérgicos
  2. Receptores do neurônio de projeção
    1. Receptores 5HT1B/D e 5HT3
    2. Resto = do aferente primário
  3. Inibição da atv. do neurônio aferente primário ➙ não libera glutamato ➙ não ativa neurônio de projeção; OU inibe diretamente o neurônio de projeção ➙ não envia estímulo doloroso para o córtex
3. Mecanismo supramedular ➙ via descendente
  1. Neurônios partem da subst. cinzenta periaquedutal (PAG) ➙ sinapse com algumas regiões (ex: núcleo da rafe)
    1. PAG: local de origem e regulação de parte da via descendente inibitória da dor
      1. O GABA é o neurotransmissor que vai atuar aqui ➙ freio
  2. Via que descendente ➙ adentram a medula ➙ sinapse com neurônios de projeção ➙ modulação da dor
  3. Inibição de maneira endógena ➙ vias liberam endorfinas ➙ receptores opioidérgicos ➙ inibem transmissão de neurônios primários
  4. Neurônios NA nascem no locus cerúleos ➙ liberam NA na medula; neurônios que nascem no núcleo dorsal da rafe ➙ libera serotonina ➮ NA e 5HT atuam no neurônio de projeção ➙ modulam recept. ➙ inibem estímulo doloroso
  5. É uma via inibidora pq os recept. NA e 5HT1B/D são acoplados à proteína Gi
    1. Exceção: 5HT3 não é inibitório, é estimulatório ➙ não é indicado usar ISRS (inibidor seletivo de receptação de serotonina), como a fluoxetina ➙ pq 5HT1 é inibitório e 5HT3 é estimulatório ➙ problema pq o 5HT3 vai aumentar a serotonina, e vai ter a dor
      1. Nesse caso, para realmente acabar com a dor usa um fármaco que module serotonina e noradrenalina ➙ tricíclicos e duloxetina (atípico)

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