PSIQUIATRIA BIOLÓGICA

Accesibilidad a la Cromatina
1. ENCODE
  1. Productor clave en la hipersensibilidad DNasa I y los datos de modificación de histonas
  2. Su objetivo era mapear los elementos funcionales del genoma
  3. categorizado líneas celulares en tres niveles; del 1 al 3
  4. Las líneas celulares inmortales pueden no reflejar la biologia actual en células y tejidos normales, que es una limitación.
2. RoadMap
  1. ha mapeado el epigenoma en los tejidos primarios,
    1. metilación del ADN, la accesibilidad del ADN y la expresión del ARN
    2. Se encuentran modificaciones de histonas y datos de secuenciación de ARN disponibles
    3. Evalua los elementos funcionales en las células madres y en los tejidos primarios ex vivos.
3. FANTOM5
  1. Ha identificado factores de transcripción y potenciadores de numerosos tejidos humanos
  2. Utiliza Tecnología Cap Analysis of Gene Expression (CAGE).
  3. Varias Muestras Cerebrales
4. PsychENCODE
  1. Analiza los elementos reguladores
  2. Tanto en control post-mortem y en los psiquiátricos
  3. Primera versión
    1. mutaciones de histonas
    2. secuenciación de ARN de neuronas que derivan de células iPS
5. Expresión génica eQTLs
  1. eQTL--> variantes que moifican la expresion génica de un gen
    1. bases de datos: consorcio eQTL GTEx y UKBEC
      1. Derivados de microarrays
        datos recentes: proyecto GTE, y secuenciacion de ARN de tejido cerebral
6. Brain span . Lapso del cerebro
  1. atras del cerebro humano , antes del nacimiento y despues del nacimiento
7. divulgaciones financieras
  1. No hay intereses financieros biomédicos ni posibles conflictos de intereses
Al futuro
1. el acceso al tejido relevante para la comprension de la etiologia de la enfermedad
  1. la evaluacion de marcas epigeneticas puede requerirse en una muestra de celulas individuales para el tejido cerebral
    1. las marcas epigeneticas se pueden perder en las celulas con numeros bajos en el tejido
    2. las marcas epigeneticas se alteran a lo largo de la vida.
      1. Diferencias ambientales modifican marcas epigeneticas
        unión a factores de transcripció y los patrones de metilacion de ADN cambian
2. Identificar procesos biologicos patógenos en trastornos psiquiatricos
Estudio molecular de las condiciones psiquiatricas
1. Proyecto ENCODE
  1. productores datos genomicos funcionales eigeneticos
    1. cerebro
      1. 2 lineas de celulas cancerosas
        base de datos genómicos
      2. categorias
        modificadores de accesibilidad de la cromatina
        alelos sesgados datos de metilación
        modificadores de expresión génica
2. Estudio de asociacion genomica
  1. GWAS
    1. identifica factores geneticos de enfermedad
      1. Variante logica
        Alelo de riesgo presente
        codifica aminoacido diferente
        altera proteina
        variante NO codificada
        asociadas con fenotipo
    2. Trastornos psiquiatricos
      1. Numeor variantes de codificacion asociadas
    3. mas grande
      1. Esquizofrenia
        10de 108 loci asociados
        Variante no nonsímica
3. Método nuevo: regresión de puntaje LD estratificada
  1. sistema de heredabilidad en esquizofreni, trastorno bipolar y IMC
  2. visión condiciones psiquiátricas o neurológicas
Expresiones de gratitud
1. SAG fue financiado por la beca internacional Weston Brain instituto en neurociencias
Anotaciones funcionales
1. region genoma
  1. regulacion funcion del gen
    1. expresion genica
    2. Alteracion en regulacion
      1. cromatina circundante
2. Modificaciones epigeneticas
  1. modificaciones en ADN, no altera secuencia base ADN
  2. Histonas
    1. Proteinas ADN envuelve para mantener conformacion
      1. transcripcion
    2. Modificaciones
      1. detectados por inmunoprecipitación de la cromatina
        (ChIP-seq)
        formaldehído para reticular proteínas al ADN
        sonicación corta cromatina (100-300bp)
        proteína unida ADN se aísla con anticuerpo
        Fragmentos ADN
        Secuenciarse
        Modificaciones
        H3K4Me1
        asociado: potenciadores y regiones ADN aguas abajo inicios de transcripción, cerca elementos reguladores
        H4K4Me3
        asociado: promotores activos o para ser activos, cerca de promotores
        H3K27Ac
        mejora transcripción bloqueando marca de histona represiva, cerca elementos reguladores activos
    3. sitios hipersensibles DNase I
      1. regiones cromatina abierta para factores de transcripción y proteínas reguladoras
        detectables por DNase-seq
      2. Ejemplo
        modificación epigenética
        metilación del ADN
        ASM
        eQTL
        involucrado en cis
        loci de ADN que regula niveles de expresión de ARNm
        anotaciones ayudan a regular los genes
        variantes detectadas
        microarrays
        NO depende secuencias en una matriz
        RNAsequencing
        variantes asociadas enfermedad dependen: tipo célula / tejido considerado
        Trynka et al

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