ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Función
1. Capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T
2. Se entendió al observar
  1. Que los linfocitos T requieren, para ser activados, el reconocimiento simultáneo de fragmentos de antígeno junto con moléculas del CMH presentes en la superficie
    1. Experimento
      1. Al infectar una cepa A de ratones con virus X se generaron linfocitos citotóxicos capaces de destruir las células provenientes de ratones de la cepa A infectadas por el virus X
        Conclusiones
        Estos linfocitos son específicos
        La especificiad de un receptor antigénico T (TCR) particular no está dada por el péptido reconocido sino también por la molécula del CMH que lo presenta
        Los linfocitos citotóxicos generados en la cepa A de ratones, infectados por el virus X, no pudieron destruir las células provenientes de una cepa B de ratones infectadas por el mismo virus
3. Moléculas del CMH I
  1. Presentan péptidos provenientes de proteínas presentes en el citosol a los linfocitos T CD8
  2. Actúa como ligando de receptores expresados en las células NK
4. Moléculas de CMH II
  1. Presentan péptidos provenientes de proteínas endocitadas o presentes en compartimentos endosómicos a los linfocitos T CD4
5. 1. Cada molécula del CHM tiene un solo sitio de unión al péptido
  2. La unión entre molécula de CMH y péptido transcurre en 30 horas aprox
  3. El complejo péptido - Molécula CMH es estable, lo que garantiza la presencia de este en la superficie celulas durante un tiempo sufieciente para maximizar la posibilidad de encontrar un linfocito T de especificidad apropiada
  4. L lenta disociación del péptido unido a la molécula del CMH garantiza que no habrá intercambio de péptidos en la superficie celular
Identificación y caracterización
1. Se efectúa con el objetivo de analizar el curso de los transplantes de piel realizados entre ratones provenientes de una misma cepa o diferente
  1. Transplante alogénico
    1. El receptor del injerto pertenece a una cepa diferente respecto al dador
    2. Respuesta inmunitaria contra el injerto
      1. Rechazo al injerto
        Se debe al complejo mayor de histocompatibilidad
        Se originaba por respiuesta inmunitaria que articulaba el aceptor del injerto alogénico contra las moléculas del CMH presentes en el injerto, reconocidas como extrañas
  2. Transplante singénico
    1. El dador y el aceptor son de una misma cepa
    2. Aceptación del injerto
2. En el ser humano se le nombra HLA
  1. Antígenos leucocitarios humanos
Ubicación
1. Brazo corto del cromosoma 6
Existen tres clases de genes del CMH
1. Clase I
2. Clase II
  1. Sus productos (proteínas) presentarán antígenos a los linfocitos T
3. Clase III
Características
1. 2.Poligenismo
  1. Varios genes y moléculas clase I y clase II
2. 1.Polimorfismo
  1. La secuencia de sus genes difiere entre individuos de la población
  2. Causa del fenómeno de histocompatibilidad
3. 3.Expresión codiminante
  1. Expresión simultánea de los alelos maternos y paternos
4. Importancia
  1. Mecanismo de reaseguro de que al menor algún péptido derivado se cualquier patógeno será presentado por una molécula de CMH
  2. Permite la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa y la eliminación del patógeno agresor
  3. El polimorfismo permitirá que otros individuos sí expresen moléculas de CMH (alelos) capaces de presentar eficazmente los péptidos antigénicos a sus TCR. También asegura la subsistencia de la población
Regulación de la expresión de los genes del CMH
1. Clase I
  1. Cantidad
    1. Alto en linfocitos
    2. Moderado en tejidos
    3. Bajos en células como neuronas
  2. Expresión
    1. Incrementa con acción de citoquinas, como IFN I y IFN y
    2. Regiones promotoras reguladoras de expresión
      1. Intensificador A
        Unión a factores de transcripción promoviendo la continuidad de estos genes en todas las células nucleadas
      2. IRE (Elemento que responde a interferón)
      3. Intensificador B
      4. HSRE (Elemento que permite responder a la sobrecarga térmica)
        Genes MICA y MICB
        Carecen de IRE
2. Clase II
  1. Cantidad
    1. Número restringido de tejidos
  2. Expresión
    1. Inducida por citoquinas (IFN y)
      1. Las células endoteliales y fibroblastos pueden adquirir,la capacidad de presentar péptidos antigénicos por moléculas de clase II del CMH
      2. Activación
        IL 4, IL 13
      3. Inhibición
        IL 10, IFN B, TGF B
  3. Regulación
    1. a. Regiones promotoras ubicadas en la región 5' de los genes clase II (Factores activadores e la transcripción
    2. b. Proteínas reguladoras que se unen al DNA
    3. c. CIITA
      1. Induce expresión sin unirse al DNA, pero actúa con a.
      2. Actúa solo en células que expresan moléculas de clase II
      3. Es inducido por el IFN y
      4. Inhibida por TGF B (Bloquea el INF y)
Correlación clínica
1. 1. Una manera de cuantificar la asociación de un determinado antígeno o alelo con una determinada enfermedad o patología es mediante el caálculo de un factor denominado riesgo relativo (RR)
    1. Indica cuántas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen los portadores dela lelo respecto de los que no lo portan, en un determinado grupo.
  2. Asociación negativa
    1. La frecuencia de un alelo está significativamente disminuida en los pacientes, por lo que estos alelos se denominan alelos protectores
  3. Para la inmensa mayoría de patologías se desconoce el mecanismo de acción y si son, en efecto, las propias moléculas del CMH las involucradas en la patogenia o si son solo marcadores genéticos.
    1. Se admiten tres posibilidades
      1. Enfermedad por genes ligados dentro del CMG (Enfermedad metabólica hereditaria, hiperplasia suprarenal congénita
      2. Los alelos del CMH desempeñan un papel importante en la selección tímica, durante la cual sólo determinados alelos permitirán una deleción eficaz y clones autoreactivos. (Diabetes Mellitus I)
      3. Determinados alelos del CMH codifican moléculas del CMH c capaces de presentar péptidos propios que presentan reacción cruzada con antígenos microbianos (Teoría del mimetismo molecular)
        Estimulación directa de clones propios autorreactivos y destrucción de tejidos del huesped como consecuencia de la activación de esos clones luego de una infección por el microorganismo en cuestión
Evolución
1. En los genes del CMH los cambios asociados con las variantes polimorfas comprenden de 4 a 8 nucleótidos presentes en un tramo de DNA de 15 a 30 bases
2. Los patrones de cambios permiten identificar la existencia de mecanismos del tipo de conversión génica, para la generación de diversidad (polimorfismo) en esta familia de genes, a lo largo del tiempo
  1. Este mecanismo involucra la copia de tramos de información de ADN durante su replicación a partir de genes con cierta homología
    1. Todas las moléculas pertenecientes son parecidas pero no identicas entre sí
      1. Pseudogenes
        Pudieron desempeñar un papel importante como "donantes" de secuencias pasa la diversificación de los genes funcionales o como "facilitadores" del crossing over desigual
3. La evolución activa de los genes de clase I y II del CMH representa una garantía para la especie en su lucha contra los patógenos presentes en su entorno

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