FARMACODERMIAS

FARMACODERMIAS

definida como doenças tegumentares (pele e/ou mucosas) e/ ou sistêmicas, produzidas direta ou indiretamente pelo uso de medicamentos, introduzidos no organismo por ingestão, injeção, inalação, instilação ou contato
1. as reações medicamentosas mais freqüentes são o exantema, a urticária e o eritema fixo medicamentoso
  1. as reações graves são o espectro síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de hipersensibilidade à droga ou drug rash with eosinophilia and systemic symptons (DRESS)
    1. pode ocorrer por: excesso da dose do medicamento, efeito colateral, efeito tóxico, reação individual diferente do efeito terapêutico (idiosincrasia), por interação com outros medicamentos em uso ou, ainda, por reação alérgica
      1. dentre os diversos medicamentos, alguns são causas mais freqüentes das reações medicamentosas cutâneas, como as penicilinas, as sulfonamidas e os anticonvulsivantes
epidemiologia
1. aprox. 45% das reações medicamentosas acometem a pele
  1. departamentos de dermatologia, as reações medicamentosas representam 2% das consultas ambulatoriais e 5% das internações
    1. número de drogas utilizadas
      1. idade
        infecções virais - mononucleose, aids
        variação genética no metabolismo da droga – acetiladores lentos
        dose
    2. fatores de risco
      1. gravidez
        doenças de base
classificação
1. exantemas
  1. principais drogas: aminopenicilinas; ■ sulfonamidas; ■ cefalosporinas; ■ anticonvulsivantes; ■ alopurinol.
    1. eritema generalizado, agudo e de duração relativamente curta
      1. forma mais comum de erupção medicamentosa
        10 a 20% dos exantemas na infância são causados por drogas, enquanto este percentual sobe para 50 a 70% nos adultos.
        infecções virais aumentam a incidência desta reação medicamentosa. Cerca de 60 a 90% dos doentes com mononucleose que fazem uso de aminopenicilina irão apresentar erupção medicamentosa
        erupção fixa medicamentosa
        é caracterizada pela recidiva da(s) lesão(ões) na mesma localização, após reexposição ao medicamento
        maioria dos casos está na faixa etária de 20 a 40 anos. Alguns relatos apontam predominância no sexo masculino
        principais drogas: fenolftaleína; ■ penicilinas; ■ trimetropin; ■ sulfametoxazol; ■ tetraciclinas; ■ griseofulvina; ■ ibuprofen; ■ barbitúricos.
        DRESS = síndrome de hipersensibilidade à droga
        pode ser definida pela tríade: febre, erupção cutânea e acometimento de órgãos internos
        i febre,rash cutâneo, linfoadenomegalia, hepatite, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos e pode envolver outros órgãos
        taxa de mortalidade de cerca de 10%
        estima-se que ocorra em 1 a cada 1.000 a 10.000 exposições aos anticonvulsivantes aromáticos e sulfonamidas
        principais drogas: anticonvulsivantes aromáticos (fenobarbital, carbamazepina e fenitoína); minociclina; ■ sulfonamidas, mais freqüentemente dapsona e sulfassalazina; ■ trimetropim; ■ alopurinol; ■ anti-retrovirais
        ocorre mais em etnia negra
2. urticária
  1. rápido aparecimento de urticas, as quais podem ser acompanhadas de angioedema
    1. edema de derme superficial = urticária
      1. edema de derme profunda e subcutâneo = angioedema
        é a segunda reação medicamentosa mais freqüente
        cerca de 0,1% da população apresenta urticária. Entre os doentes com urticária, 50% continuarão a apresentar a doença um ano após a visita inicial ao médico, e 20% continuarão a experimentar episódios da doença por mais de 20 anos
        principais drogas: opiáceos; ■ polimixina B; ■ rifampicina; ■ vancomicina; ■ ciprofloxacina; ■ relaxantes musculares.
        espectro clínico da síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica
        a NET constitui a forma mais grave do espectro
        a SSJ apresenta descolamento de até 10%
        na NET, este percentual é maior que 30%
        entre 10 e 30% = formas de transição
        maioria dos casos de SSJ-NET é de etiologia medicamentosa, com mortalidade de 5% para a SSJ e de 30 a 35% para a NET
        incidência da SSJ-NET é de dois a três casos por milhão de habitante por ano na Europa e nos Estados Unidos
        principais drogas: sulfonamidas (cotrimoxazol e sulfadiazina), os anticonvulsivantes (carbamazepina + frequente) e os antiinflamatórios não-hormonais (oxicam)
        SSJ = febre, estomatite erosiva, acometimento ocular grave e lesões cutâneas disseminadas, descritas com máculas eritematosas, algumas com centro necrótico
        NET = descolamento de pele em grandes retalhos, conferindo ao doente aspecto de grande queimado
fisiopatologia
1. DRESS
  1. fisiopatogenia multifatorial
    1. estão envolvidos fatores como exposição à droga, predisposição genética, alterações nas vias metabólicas de detoxificação, formação de linfócitos T sensibilizados à droga, hipogamaglobulinemia transitória e ativação de infecção viral latente
      1. o fármaco é metabolizado em intermediários oxidativos reativos que podem ser importantes na fisiopatogenia
        os anticonvulsivantes aromáticos são metabolizados por reações de oxidação que os transformam em intermediários aromáticos reativos (areno óxido), formados pelas vias oxidativas do citocromo P450 (oxida subs. para torná-las mais hidrossolúveis)
        normalmente, são detoxificados pela epóxido hidrolase e excretados por via renal
        nos polimorfismos genéticos, em que há deficiência desta enzima, os radicais reativos acumulam-se e podem ligar-se a macromoléculas protéicas dos tecidos, determinando necrose celular tóxica, apoptose ou desencadear respostas imunes mediadas, como a síndrome de hipersensibilidade aos anticonvulsivantes
        estudos recentes têm demonstrado a ativação em cascata de infecção latente dos herpesvírus humano (HHV) tipo 6, HHV tipo 7, citomegalovírus e vírus Epstein-Barr
        as manifestações clínicas da DRESS com acometimento multivisceral, apesar da retirada da droga, são coincidentes com a reativação dos herpesvírus
manifestações clínicas
1. DRESS
  1. sintomas iniciais: febre (geralmente alta, em picos, 38-40 graus e pode persistir após o medicamento ser suspenso), mal-estar, faringite e linfadenopatia cervical
    1. inicia-se com exantema morbiliforme (exantema maculopapular); pode haver pústulas; progressão cranio-caudal
      1. com freqüência há edema facial mais proeminente na região periorbitária
        pode evoluir para eritrodermia esfoliativa
        obs.: a gravidade das manifestações cutâneas não reflete necessariamente a gravidade do acometimento dos órgãos internos
        envolvimento mucoso pode ocorrer como conjuntivite, tonsilite, faringite e erosões na mucosa bucal
        linfoadenomegalia é comum e pode ser localizada ou generalizada
        linfonodos-> hiperplasia benigna, porém as alterações histológicas podem progredir e demonstrar células linfóides atípicas e, em casos raros, pseudolinfoma ou linfoma verdadeiro podem se desenvolver se a droga não é suspensa
        fígado é o órgão interno mais freqüentemente acometido (61%), com hepatomegalia;
        pode variar desde graus leves de elevação das transaminases à hepatite granulomatosa ou necrose hepática fulminante, com distúrbios da coagulação e insuficiência hepática, e é a maior causa de mortalidade
        acometimento renal pode ocorrer, produzindo desde leve hematúria a nefrite com insuficiência renal aguda,
        Anormalidades hematológicas, como leucocitose com eosinofilia e linfócitos atípicos mononucleose-símile
        ainda são possíveis: infiltrados pulmonares, miocardite eosinofílica, pericardite e envolvimento do sistema nervoso central, como na síndrome hipereosinofílica; tireoidite com auto-anticorpos,
  2. acometimento sistêmico
lesões elementares
1. mancha ou mácula = alteração de cor
  1. sem alterações na superfície
    1. podem ser pigmentares (hipocrômicas, acrômicas, hipercrômicas); vasculares; hemorrágicas; depoisção pigmentar (hemossiderina, bilirrubina, corpo estranho, etc)
      1. urtica/lesão urticada = elevações edematosas
        formações sólidas, uniformes, de formato variável (arredondados, ovalares, irregulares), em geral eritematosas, e quase sempre pruriginosas, resultando de um edema dérmico circunscrito
        formações sólidas
        pápulas
        elevações sólidas da pele, de pequeno tamanho (até 1,0 em de diâmetro), superficiais, bem delimitadas, com bordas facilmente percebidas
        picada de inseto, leishmaniose, blastomicose, verruga, erupções medicamentosas, acne, hanseníase
        tubérculos
        elevações sólidas, circunscritas, de diâmetro maior que 1,0 em, situadas na derme; pode ser mole ou firme
        sífilis, tuberculose, hanseníase, esporotricose, sarcoidose e tumores
        nódulos
        formações sólidas localizadas na hipoderme, mais perceptíveis pela palpação; pode ser firme, elástica ou mole.
        vegetações
        lesões sólidas, salientes, lobulares, filiformes ou em couve-flor, de consistência mole e agrupadas em maior ou menor quantidade
        coleções líquidas
        vesícula
        elevação circunscrita da pele que contém líquido em seu interior com diâmetro limitado a 1 cm
        varicela, no herpes-zóster, nas queimaduras, no eczema e no pênfigo foliáceo.
        bolha
        elevação da pele contendo substância líquida em seu interior com diametro > 1 cm
        queimaduras, no pênfigo foliáceo, em algumas piodermites e em alergias medicamentosas
        pústula
        vesícula de conteúdo purulento.
        varicela, no herpes-zóster, nas queimaduras, nas piodermites, na acne pustulosa
        abcesso
        coleções purulentas, mais ou menos proeminentes e circunscritas, de proporções variáveis, flutuantes, de localização dermo-hipodérmica ou subcutânea
        hematomas
        formações circunscritas, de tamanhos variados, decorrentes de derrame de sangue na pele ou nos tecidos subjacentes
diagnóstico
1. critérios para DRESS:
  1. linfoadenomegalia;
    1. febre
      1. leucocitose (> 10 x 109 /L);
        eosinofilia
        presença de linfócitos atípicos
        hepatite (transaminases > 100 U/L)
        reativação – HHV-6.
  2. pelo menos 5 critérios presentes
2. exames laboratoriais necessários
  1. ■ hemograma – evidencia linfocitose com linfócitos atípicos e/ou eosinofilia
    1. ■ elevação de transaminases;
      1. ■ elevação de bilirrubinas;
        ■ elevação de uréia e creatinina;
        ■ os exames histopatológicos de lesão cutânea e gânglios não são patognomônicos
3. diferencial
  1. infecções virais agudas: EBV, hepatites, influenza, CMV e HIV
    1. linfoma e pseudolinfoma
      1. síndrome hipereosinofílica idiopática
        linfadenopatia angio-imunoblástica
        diferenciar das outras farmacodermias
tratamento
1. reconhecer a DRESS o mais precocemente possível
  1. retirada imediata da droga responsável é o passo mais importante
    1. prednisona na dose de 40 a 60 mg/dia -> retirada lenta em 6 a 8 semanas, para evitar recidivas
      1. casos resistentes à corticoterapia podem ser tratados com pulsoterapia com metilprednisolona, imunoglobulina endovenosa (IVIG), plasmaférese ou a combinação deles
        a maioria desses doentes, mesmo os com manifestações leves, deve ser hospitalizada para monitoramento da função hepática e renal e para excluir envolvimento de outros órgãos
        como o hipotireoidismo pode aparecer meses após a resolução do quadro agudo, a função tireoidiana deve ser monitorada por vários meses
        os benzodiazepínicos, agudamente, e o ácido valpróico, após resolução da hepatite, pelo seu metabolismo hepático, são usados com sucesso no controle das crises convulsivas em pacientes com DRESS
        a gabapentina e o topiramato também têm sido usados com segurança como substitutos
2. obs.: tratamentos empíricos com antibióticos e antiinflamatórios não-hormonais não devem ser utilizados devido à possibilidade de reação cruzada não explicada

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