Genética do Cancer

Doenças genéticas de células somáticas → mutações genes → alteração multiplicação celular
1. Todo cancer → mutações DNA → dença genética mais comum.
Células normais tem regulação do crescimento
1. tem Mecanismos que controlam processo divisão celular
  1. Células podem escapar do mecanismo controle do crescimento e dividem-se descontroladamente
Neoplasia
1. Passagem crescimento desrregulado
tumor
1. Conjunto células resultantes
  1. pode ser:
    1. Maligno
      1. crescimento ilimitado → dissiminam-se tecidos vizinhos por metástase
      2. Características das células cancerosas:
        Multiplicação descontrolada
        Alterações morfológicas
        mais arrendodadas → possivelmente por → menos adesivas células normais circundantes e → membrana celular mais fluida → fluxo diferentes substâncias
        Perda inibição por contato
        Perda da afinidade celular específica
        adesão preferencial células com características semelhantes
        Propriedade imunológicas diferentes
        presença antígeno tumorais na membrana celular
        Desdiferenciação
        menos especializadas → que células de origem
        Invasibilidade
        estruturas capacitam invadir espaço disponível
        Maior e rápida capacidade captar glicose que células normais
        Utilização metabolismo anaeróbico
        glicólise acelerada e liberação → grande quantidade ácido lático
        Citoplasma indiferenciado
        organelas maldesenvolvidas, mudanças degenerativas frequentes, presença inclusões citoplasmáticas
    2. benigno
      1. autolimitante → não disseminam tecidos adjacente, não formam metástase
origem
1. Maioria
  1. origina-se uma célula → origem monoclonal
2. Alguns tumores
  1. origem policlonal → carcinoma de mama e neurofibromatose
Aspectos genéticos
1. Alguns tipos (raros) → herança mendeliana
  1. O aparecimento de um traço não vai afetar o surgimento de outro. Mendel concluiu que cada organismo carrega duas cópias de seu fenótipo expresso. Se uma difere da outra no mesmo fenótipo, um inevitavelmente irá dominar a outra.
2. Predisposição familiar ao câncer
  1. alta frequência vários tipos tumores → sem indicação herança monogênica
3. Associação vários tipos de câncer e aberrações cromossômicas
4. Fatores genéticos
  1. os fatores genéticos parecem ter m aior im portância etiológica em pacientes com doença bilateral e de aparecim ento precoce do que em pacientes com câncer unilateral e de surgim ento tardio
5. fatores ambientais
  1. radiações, vírus, substâncias químicas (carcinogênicas)
Desenvolvimento do Câncer
1. 2 classes de genes
  1. Proto-oncogenes
    1. regulam→ crescimento celular e diferenciação normal
    2. ob certas circunstâncias podem transform ar-se em oncogenes , que são genes dominantes no nível celular que codificam proteínas estim uladoras do crescim ento, que contribuem para o descontrole da divisão celular e o fenótipo m aligno da célula
      1. ão dom inantes em nível celular, isto é, é necessária apenas um a única copia de um oncogene m utado pa ra contribuir o processo m ultietapas de progressão tum oral. Os oncogenes sã o ativados por m utações de ganho de função. Em bora os oncogenes sejam encontrados em tum ores esporádicos,as mutações oncogênicas de linhagem germ inativa que causam síndrom es de câncer herdado são incom uns
    3. Mecanismos de Ativação
      1. Mutação pontual
        exem plo tem os o proto-oncogene ras , que pode transf orm ar-se em um oncogene por apenas um a substituição de base: GGC → GTC, acarretando a troca do 12º am inoácido, a glicina, por valina, causando carcinom a de bexiga. A substitui ção da glicina por qualquer outro am inoácido ativam a capacidade oncogênica de ras . As m utações dos proto- oncogenes podem ser induzidas por agentes carcinogênicos físicos ou quím icos, atuando assim os fatores de risco
      2. Amplificação gênica
        aumento do núm ero de cópias dos proto- oncogenes acarretando a um a superexpressão de seus produtos
      3. Translocação crom ossôm ica
        Superexpressão proto-oncogene ou formação gene quimérico → oncogene myc → associado leucemia aguda e linfoma de Burkitt
      4. Ativação retroviral
        Transcriptase reversa RNA → DNA → célula hospedeira Retrovirus adquirem oncogene célula hospedeira → transfere novo hospedeiro
        Oncogene sis → inserido vírus sarcoma do macaco → versão alterada do gene humano fator crescimento derivado de plaquetas
  2. Supressores de tumor
    1. regulam crescimento anormal inibindo-o
    2. Reprimir divisão celular → controle da mesma. Função perdida ou alterada → deleção ou mutação de ponto
      1. Perda proteínas supressoras → desrregula crescimento celular → formação tumores
        1970 → hipótese dos eventos da carcinogênese
        Alteração maligna → requer duas mutações: uma germinativa e outra somática
        Mutação somática – ocorre durante a replicação do DNA que precede uma divisão mitótica. Todas as células descendentes são afectadas, mas podem localizar-se apenas numa pequena parte do corpo. As mutações somáticas estão na origem de certos cancros. Não são transmitidas à descendência
        Mutação nas células germinativas – ocorre durante a replicação do DNA que precede a meiose. A mutação afecta os gâmetas e todas as células que deles descendem após a fecundação – é transmitida à descendência
        1987 → gene mutante 13q14
        gene mutante 13q14 → produto do gene normal: proteína pRb ( gene RBI) → proteína mutante ou ausente → fatores de transcrição liberados → divisão celular prossegue → desenvolve tumor
        Gene RBI → cancer mama, de boca, de pulmão ou próstata, leucemia mielóide crônica
    3. TP53 alterado ou deletado → grande variedade tumores
      1. Gene TP53 → fator transcrição p53 → ciclo celular interrompe na fase G1 → regula entrada célula apoptose. Célula muta ou perde p53 → cancer
2. O processo de m alignização de um a cél ula norm al tem origem na ativação de oncogenes e/ou na inativação de genes s upressores de tumor
Suscetibilidade genética ao cancer
1. Alguns tipos de cancer parecem não apresentar padrão monogênico → início cancer meia-idade, alguns indivíduos faleceram e → difícil decidir se a presença na família é de câncer hereditário ou não-hereditário
  1. Grupo grande cancer → alguma suscetibidade genética e grande influência ambiental → cresce número substâncias químicas, agentes físicos e profissões associadas aumento frequência cancer
Sistema de defesa do organismo humano
1. Sistema íntegro de reparo do DNA
  1. genes controlam replicação do DNA → reparo deficiente DNA → instabilidade genômica → mutações, quebras cromossômicas e aneuploidias → compromete ciclo celular → formação tumores
2. Sistema imunológico íntegro
  1. Célula T auxiliares → citocinas como interferons e fatores de necrose tumoral → atacam células cancerosas
    1. Célula T citotóxica → perforina → perfura membrana célula cancerosa
3. Ausência de telomerase e encurtamento telômeros e divisão celular
  1. Número de divisão limitado → tamanho telomero → encurta cada divisão
    1. Células somáticas normais → ausência telomerase
      1. Células cancerosas → telomerase substitue o telomero em cada divisão
4. Apoptose
  1. tumores → surge célula anormal que escapa do programa de apoptose
Fatores que diminuem riscos de desenvolver câncer
1. Ingerir frequentemente fibras e vegetais crucíferos (brócolis, couve-flor, espinafre)
2. Não fumar
3. Não beber álcool ou faze-lo moderadamente
4. Não se tornar sobrepesado ou obeso
5. Limitar a ingestão de lípideos
6. Limitar a exposição a luz solar
7. Aprender a reconhecer os sinais de alerta sobre o câncer
8. Substituir produtos mutagênicos (por exemplo, o eugenol) por produtos de ação semelhante, porém não- mutagênicos.
Sinais de alertas sobre a presença de um tumor
1. Mudanças de hábitos fisiológicos intestinais e renais; Hemorragia ou sangramento incomum; Indigestão persistente; Dificuldade de engolir; 5. Ferida que não cicatriza;
2. Presença de um edema ou nódulo; 7. Presença de manchas ou pontos avermelhados no lábio inferior; 8. Tosse ou rouquidão crônica; 9. Alterações na aparência de um sinal ou de verruga; 10. Coloração alterada da gengiva.

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