Mecanismo de Respuesta Inmune contra Injertos

Tipos de rechazo de injertos
1. Hiperagudo
  1. Comienza en minutos a horas Mecanismo: los antígenos preexistentes y circulantes en el plasma del receptor reaccionan contra los antígenos del donante. Ejemplo, incompatibilidad en el sistema sanguíneo ABO. El mecanismo de daño incluye la activación del sistema del complemento.
    1. Agudo
      1. Comienza en días ✓ Existen dos tipos de rechazo: vascular y celular generando vasculitis y necrosis de células parenquimatosas respectivamente ✓ Mecanismo: anticuerpos circulantes en el plasma del receptor, sistema del complemento y linfocitos T citotóxicos
        Crónico
        ✓ Comienza en meses-años ✓ Mecanismo: es poco claro, se cree que es por una reacción de hipersensibilidad retardada ✓ Se presenta fibrosis acelerada del injerto
Presentación directa
1. Reconocimiento de CMH intacta ofrecida por las CPA del donante existentes en el injerto
  1. Rechazo Agudo
    1. CMH extrañas son clase I, reconocidas por linfocitos T CD8 del receptor
Presentación indirecta
1. Ocurre un rechazo crónico del injerto
  1. Ocurre el procesamiento de las moléculas CMH del donante por parte de las CPA del receptor
    1. Puede provocar un Alorreconocimiento por parte de los linfocitos TCD4, las CPA del huésped adquieren el aloantigeno principalmente por vesículas endosómicas
      1. Presentación de los péptidos derivados de las alomoléculas del CMH asociadas a moléculas de CMH propio
La activación de los linfocitos T alorreactivos y rechazo de los aloinjertos conduce a las siguientes respuestas:
1. Alo-CMH se expresa en CPA del injerto
  1. El Alo-CMH es reconocido por linfocitos T CD8+ del receptor
    1. Se produce una respuesta citotóxica
      1. Indirecta
        lo-CMH es fagocitado, procesado y presentado por las CPA del huésped
        El Alo-CMH es reconocido por linfocitos T CD4+ del receptor
        Respuesta: secreción de citocinas que favorecen la destrucción del injerto
Inmunología del alotransplante
1. Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) son las responsables de casi todas las reacciones de rechazo de los injertos.
  1. El reconocimiento de las alomoléculas del CMH expresadas en el injerto del donante por los linfocitos T del receptor tiene lugar por dos vías
Sistema HLA en el rechazo de trasplantes
1. El sistema HLA y el sistema CMH está controlado por genes localizados en el cromosoma 6
  1. Codifica moléculas de superficie celular para presentar péptidos antigénicos a los receptores de linfocitos T(TCR)
    1. Los Antígeno Leucocitario Humano "HLA" y Complejo Mayor de Histocompatibilidad "CMH" ambas moléculas participan en el proceso
CMH clase I.
1. Son glucoproteínas de membrana presentes en las superficie de las células nucleadas
2. La cadena pesadas esta codificada por genes en el locues HLA-A, HLA-B, HLA-C.
3. Los linfocitos TCD8 reconocen CMH clase 1
CMH clase II.
1. Presentes en la superficie de las CPA, el epitelio del Timo y linfocitos T
2. Los linfocitos TCD4+ reconocen estas CMH clase II
  1. Pueden ser inducidas para que expresen moléculas de CMH clase II mediante IFN-Y
    1. Cadenas polipeptídicas (α y β), codificadas por genes en la región HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR del cromosoma 6
      1. CMH II codifica complemento C2, C4 y factor B
Pruebas de compatibilidad entre donantes y receptores
1. Para disminuir el riesgo de rechazo inmunitario en los trasplantes se recurre a la realización sistemática de pruebas analíticas
  1. Tipificación de grupo sanguíneo: sistema ABO. Se usa de forma sistemática en todos los trasplantes , ya que en caso de existir incompatibilidad ABO entre el donante y el receptor será imposible la supervivencia de cualquier tipo de injerto. Los Ac IgM naturales específicos para los aloantígenos de los grupos sanguíneos ABO provocan un rechazo hiperagudo.
    1. Tipificación tisular para evaluar la compatibilidad HLA entre el donante y receptor: se evalúa a través de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la amplificación génica de los locus HLA-A, HLA-B Y HLA-DR y poder realizar la comparación tisular entre el donante y el receptor. Con esta prueba se intenta disminuir las diferencias entre los alelos HLA expresados por las células del donante y del receptor, lo que ejerce un efecto reductor moderado de las probabilidades de rechazo.
      1. Detección sistemática de la presencia de anticuerpos preformados: se realiza en los pacientes candidatos a un trasplante de órgano, se realizan estudios sistemáticos de la presencia de anticuerpos preformados que reaccionan contra las alomoléculas del HLA. En pocillos separados se mezclan pequeñas cantidades de suero del paciente con células de un grupo de 40 a 60 donantes distintos, mediante lisis mediada por el complemento o con citometría de flujo utilizando anticuerpos secundarios marcados con un colorante fluorescente que reaccionan contra la IgG humana, de esta manera se determina la unión de los anticuerpos del paciente a las células de cada donante del grupo.
        Pruebas cruzadas: se realiza cuando se identifica un donante potencial. Se utilizan anticuerpos de receptor y células (linfocitos) del donador. Se realiza de forma muy similar a los análisis de detección sistemática de anticuerpos, pero en este caso se comprueba la reacción del suero del receptor solo frente a las células de un donante concreto (en general se utilizan linfocitos).
        Reacción lifocitica mixta (RLM): se han utilizado para predecir el rechazo del injerto mediado por los linfocitos T. Se cultivan leucocitos mononucleares (linfocitos T, linfocitos B, células NK, fagocitos mononucleares y células dendríticas) obtenidos de sangre periférica 40 de dos individuos (donante y receptor). Para simplificar la proliferación celular bidireccional, antes del cultivo mixto se puede hacer que una de las poblaciones leucocíticas sea incapaz de proliferar radiación o el uso de un antimitótico (mitomicina C). En este caso las células tratadas actúan como estimuladoras y las no tratadas siguen siendo capaces de proliferar, como células de respuesta. Entre los linfocitos T que han respondido en la RLM son los linfocitos T CD8+ si los alelos del CMH de clase I de las estimuladoras y las respondedoras son diferentes. De igual forma en los linfocitos T CD4+. Finalmente se desarrollan las funciones efectoras de los linfocitos T.
TIpos de Injertos
1. Autoinjerto
  1. Trasplante de un órgano o de un tejido en que un mismo individuo es donante y receptor.
2. Isoinjerto
  1. Un isoinjerto es un injerto de tejido entre dos individuos que son genéticamente idénticos.
3. xenoinjerto
  1. Trasplante de un órgano, un tejido o células a un individuo de otra especie.
4. Trasplante de órgano, tejido o células de un individuo a otro individuo que es de la misma especie, pero que no es un gemelo idéntico.
Sistema HLA en el rechazo de trasplantes
1. En los seres humanos el sistema HLA y el sistema CMH está controlado por genes localizados en el cromosoma 6. Este cromosoma codifica moléculas de superficie celular especializadas para presentar péptidos antigénicos a los receptores de linfocitos T (TCR).
  1. . CMH clase I: son glucoproteínas de membrana presentes en la superficie de todas las células nucleadas, están formadas por una cadena pesada α unida a una molécula de microglobulina β-2.
    1. La cadena pesada de las moléculas de clase I esta codificada por genes en el locus HLA-A, HLA-B y HLA-C. • Los linfocitos T CD8+ reconocen estas CMH clase I
      1. CMH clase II: suelen estar presentes en la superficie de las CPA, el epitelio del Timo y linfocitos T activados (pero no en reposo), la mayoría de células nucleadas pueden ser inducidas para que expresen moléculas de CMH clase II mediante IFN-ϒ.
        Consisten en dos cadenas polipéptidicas (α y β). Ambas cadenas están codificadas por genes en la región HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR del cromosoma 6.
        Los linfocitos T CD4+ reconocen estas CMH clase II
2. Inmunología del alotransplante
Bibliografias: Rojas M. William, et al. (2012). Inmunología de Rojas, 16a edición. Corporación para investigaciones biológicas.

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