Farmacologia - Fármacos que alteram o SNC

32.1-Sinalização química no Sistema NervosoO conhecimento dos mediadores e dos mecanismos de sinalização do SNC torna-se mais esparso à medida que se move dos eventos rápidos da transmissão sináptica para os mais lentos, envolvendo remodelação e alterações da expressão dos genes. Exemplo disso está no conhecimento cada vez maior dos processos de escalas de tempo na casa dos ms, como as transmissões sinápticas rápida que possuem como mediadores químicos o Glutamato, o GABA, a ACh que controlam canais iônicos. Já os processos da escala de dias como a remodelação estrutural possuem pouquíssimos conhecimentos dos mediadores e mecanismos.

32.3-Transmissão química no SNCOs processos básicos da transmissão sináptica no sistema nervoso central são essencialmente similares aos que operam na periferia.As células gliais, particularmente os astrócitos, participam ativamente da sinalização química, funcionando essencialmente como"neurônios inexcitáveis.Os termos neurotransmissor, neuromodulador e fator neurotrófico referem-se a mediadores químicos que operam em diferentes escalas de tempo. Em geral:— os neurotransmissores são liberados pelos terminais pré-sinápticos e produzem rápidas respostas excitatórias ou inibitórias rápidas nos neurônios pós-sinápticos — os neuromoduladores são liberados pelos neurônios e pelos astrócitos e produzem respostas pré ou pós-sinápticas mais lentas — os fatores neurotróficos são liberados principalmente por células não-neuronais, e agem sobre receptores acoplados à tirosina quinase, os quais regulam a expressão gênica, e controlam o crescimento neuronal e as características fenotípicas — os neurotransmissores rápidos (p. ex., glutamato, GABA) operam através de canais iônicos operados por voltagem — os neurotransmissores lentos e os neuromoduladores (p. ex., dopamina, neuropeptídeos, prostanóides) operam principalmente através dos receptores acoplados á proteína G.O mesmo agente (p. ex., glutamato, 5 hidroxitriptamina, acetilcolina) pode agir tanto através dos canais controlados por voltagem quanto dos receptores acoplados à proteína G e funcionar tanto como neurotransmissor quanto como neuromodulador.Muitos mediadores químicos, incluindo o glutamato, o óxido nítrico e os metabólitos do ácido araquidônico são produzidos tanto pela glia quanto pelos neurônios.Muitos mediadores (p. ex., citocinas, quimiocinas, fatores do crescimento, esteróides) controlam alterações de longo prazo no cérebro (p. ex., plasticidade sináptica e remodelamento), principalmente afetando a transcrição do gene.

32.2-Tipos de mediadores Químicos do SNC Mediadores convencionais de pequenas moléculas: Glutamato, GABA, acetilcolina, dopamina, 5-hidroxitriptamina etc. Alvos: Canais iônicos controlados por voltagem e Receptores acoplados à proteína G. Função principal: Neurotransmissão sináptica rápida e Neuromodulação.Neuropeptídeos: Substância P, Neuropeptídio Y, Fator de liberação de Corticotrofina. Alvos: Receptores acoplados à proteína G. Função: Neuromodulação.Outros: Mediadores lipídicos, Óxido nítrico, Neurotrofinas, citocinas, Esteróides. A maior parcela da farmacologia do sistema nervoso está atualmente centralizada nos mediadores de pequenas moléculas e, menos comumente, nos neuropeptídeos.

32.4-Ação dos fármacos no SNCOs tipos básicos de alvos dos fármacos (canais iónicos, receptores, enzimas e proteínas transportadoras) aplicam-se ao sistema nervoso central da mesma forma que em outros lugares.A maioria destes alvos ocorre em várias isoformas moleculares diferentes, cujo significado funcional é, na maioria dos casos, obscuro.Muitos dos fármacos neuroativos atualmente disponíveis são relativamente inespecíficos, afetando vários alvos diferentes, sendo os principais os receptores, os canais iônicos e os transportadores. A relação entre o perfil farmacológico e o efeito terapêutico dos fármacos neuroativos é, com frequência, obscura.As respostas secundárias à interação primária do fármaco com seu alvo, de desenvolvimento lento, são frequentemente importantes (p. ex., a eficácia retardada dos fármacos antidepressivos e a tolerância e a dependência aos opiáceos).

33.1 Aminoácidos Excitatórios (AAE)Os aminoácidos excitatórios (AAE), especificamente glutamato, aspartate e, possivelmente, homocisteato, são os principais transmissores excitatórios rápidos no sistema nervoso central.0 glutamato é formado principalmente por um intermediário do ciclo de Krebs,o oo-oxoglutarato pela ação da GABA-transaminase. (Figura 1)Há quatro principais subtipos de receptorAAE: — NMDA— AMPA— cainato— metabotrópicoOs receptores NMDA, AMPA e cainato são receptores ionotrópicos que regulam canais catiônicos; os receptores metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G e agem por intermédio de segundos mensageiros intracelulares. Há muitos subtipos moleculares em cada classe.Os canais controlados pelos receptores NMDA são altamente permeáveis ao Ca2+e são bloqueados pelo Mg2+.Os receptores AMPA e cainato estão envolvidos na transmissão excitatória rápida; os receptores NMDA medeiam as respostas excitatórias mais lentas e através de seu efeito no controle da entrada de Ca2+, desempenham um papel mais complexo no controle da plasticidade sináptica (p. ex., potencialização de longo prazo).Os antagonistas competitivos do receptor NMDA incluem o AP-5 (ácido 2-amino-5-fosfonopentanóico) e o CPP (ácido 3-(2-caboxipirazin-4-il)-propil-1-fosfõnico); e o canal iônico operado pelo NMDA é bloqueado pela dizocilpina, bem como pelos fármacos psicotomiméticos, cetamina e fenciclidina.A CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) é um antagonista seletivo do receptor AMPA.Os receptores NMDA exigem baixas concentrações de glicina como um co-agonista, na adição de glutamato; o 7-clorocinurenato bloqueia esta ação da glicina.A ativação do receptor NMDA é aumentada pelas poliaminas endógenas, tais como a espermina, agindo em um local modulador que é bloqueado pelo ifenprodil.A entrada de quantidades excessivas de Ca2+ produzida pela ativação do receptor NMDA pode resultar na morte celular— excitotoxicidade.Os receptores metabotrópicos são receptores diméricos acoplados à proteína G, ligados à formação de trifosfato de inositol e à liberação de Ca2+ intracelular. Elestêm sua função na plasticidade sináptica e na excitotoxicidade mediadas pelo glutamato. São conhecidos agonistas e antagonistas específicos.Os antagonistas do receptor AAE têm ainda que ser desenvolvidos para uso clínico.

Aminoácidos inibitórios: GABA e glicina 0 GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro.Ele está presente uniformemente por todo o cérebro, há muito pouco dele nos tecidos periféricos.O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico. Sua ação é terminada principalmente pela recaptação, porém tambémpor desaminação, catalisada pela GABA-transaminase.Há dois tipos de receptores GABA: GABA(A) e GABA(B).Os receptores GABA(A), que ocorrem sobretudo pós-sinapticamente, estão diretamente acoplados a canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana. O muscimol é um agonista GABA(A) específico, e o convulsivante bicuculina é um antagonista.Outros fármacos que interagem com os receptores GABA(A) e com seus canais incluem:— tranquilizantes benzodiazepínicos, que agem em um sítio de ligação acessório para facilitar a ação do GABA— convulsivantes como a picrotoxina, que bloqueiam o canal aniônico— neuroesteróides, incluindo os metabólitos endógenos da progesterona, e outros depressores do SNC, tais como barbituratos e alguns agentes anestésicos gerais, que facilitam a ação do GABA.Os receptores GABA(B) são receptores acoplados à proteína G ligados à inibição da formação do AMPc. Eles causam inibição pré e pós-sináptica inibindo a abertura docanal de cálcio e aumentando a condutância do K+.O baclofeno é um agonista GABA(B) usado para tratar a espasticidade. Os antagonistas GABA(B) não são aindausados clinicamente.A glicina é um transmissor inibitório principalmente na medula espinal, agindo em seu próprio receptor, estruturalmente e funcionalmente similar ao receptor GABA(A).0 fármaco convulsivante estricnina é um antagonista competitivo da glicina. A toxina tetânica age principalmente interferindo na liberação de glicina.

Noradrenalina no SNCOs mecanismos para síntese, armazenamento, liberação e recaptação da noradrenalina no sistema nervoso central (SNC) são essencialmente os mesmos da periferia, bem como o são os receptores.Os corpos celulares noradrenérgicos ocorrem em grupos discretos, principalmente na ponte e no bulbo, sendo o locus coeruleus um destes importantes grupos celulares.As vias noradrenérgicas, que correm, principalmente, no feixe prosencefálico medial e nos tratos medulares descendentes, terminam difusamente no córtex, no hipocampo, no hipotálamo, no cerebelo e na medula espinal.As ações da noradrenalina são principalmente inibidoras (Beta-receptores), porém algumas são excitadoras (Alfa ou Beta-receptores).Acredita-se que a transmissão noradrenérgica seja importante:— no sistema "de alerta", controlando o despertar e o alerta— na regulação da pressão sanguínea— no controle do humor (a deficiência funcional contribui para a depressão)

Dopamina no SNCA dopamina é um neurotransmissor, bem como um precursor da noradrenalina. Ela é degradada de modo similar à noradrenalina, originando, principalmente, o ácidodiidroxifenilacético e o ácido homovanílico, que são eliminados na urina.Há três principais vias dopaminérgicas:— via nigroestriada, importante no controle motor— vias mesolímbicas/mesocorticais, correndo de um grupo de células no mesencéfalo para partes do sistema límbico, especialmente o nucleus accumbens, e para o córtex; elas estão envolvidas na emoção e no sistema de recompensa induzida pelos fármacos— neurônios túbero-hipofisários correndo do hipotálamo para a hipófise, cuja secreção regulam.Há cinco subtipos de receptores de dopamina. Os receptores D., e D5 estão ligados ao estímulo da adenilciclase. Os receptores D2, D3 e D4 estão ligados à inibição da adenilciclase. Muitas das funções conhecidas da dopamina parecem ser principalmente mediadas pelos receptores da família D2.Os receptores da família D2 podem estar implicados na esquizofrenia. Os receptores D4 mostram marcante polimorfismo nos seres humanos, porém não foi estabelecida uma relação clara com doença.A doença de Parkinson está associada à deficiência dos neurônios dopaminérgicos nigroestriados.Os efeitos comportamentais de um excesso de atividade da dopamina consistem em padrões de comportamento estereotipado e podem ser produzidos pelos agentesliberadores de dopamina (p.ex., anfetamina) e pelos agonistas da dopamina (p. ex., apomorfina).A liberação de hormônios pela parte anterior da hipófise é regulada pela dopamina, especialmente a liberação de prolactina (inibida) e a liberação do hormônio docrescimento (estimulada).A dopamina age na zona de gatilho quimiorreceptora, causando náuseas e vômitos.

5-Hidroxitriptamina no SNC Os processos de síntese, armazenamento, liberação, recaptura e degradação da 5-hidroxitriptamina (5-HT) no cérebro são muito similares aos eventos na periferia. A disponibilidade do triptofano é o principal fator na regulação da síntese. A eliminação urinária do ácido 5-hidroxindolacético fornece uma medida da formação de 5-HT. Os neurónios 5-HT estão concentrados nos núcleos da rafe mediana na ponte e no bulbo, projetando-se, difusamente, para o córtex, sistema límbico, hipotálamo e medula espinal, similarmente às projeções noradrenérgicas. As funções associadas às vias 5-HT incluem: — várias respostas comportamentais (p. ex. comportamento alucinatório, "agitar do cachorro molhado") — comportamento alimentar — controledo humor e das emoções — controledo sono/despertar — controledas vias sensitivas, incluindo nocicepção — controleda temperatura corporal — vómitos. A 5-HT pode exercer efeitos inibidores ou excitatórios nos neurónios individuais, agindo pré ou pós-sinapticamente. Os principais subtipos de receptores (Tabela 12.1) no SNC são 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1d, 5-HT2e 5-HT3. Associações das funções comportamentais e fisiológicas com estes receptores foram parcialmente identificadas. Outros tipos de receptores (5-HT 4-7)também ocorrem no sistema nervoso central, porém, sabe-se menos sobre sua função. Os fármacos que atuam seletivamente nos receptores ou nos transportadores 5-HT incluem: — "triptanos" (p. ex., sumatriptana), agonistas 5-HT1D usados para tratar a enxaqueca. — antagonistas 5-HT2 (p. ex., cetanserina) usados para profilaxia da enxaqueca. — inibidores seletivos da captura de serotonina (p.ex., fluoxetina) usados no tratamento da depressão. — ondansetrona, antagonista 5-HT3, usada para tratar a êmese induzida pela quimioterapia.

Acetilcolina no SNCA síntese, o armazenamento e a liberação da acetilcolina (ACh) no sistema nervoso central (SNC) são, essencialmente, os mesmos da periferia.A ACh está amplamente distribuída no SNC, as vias importantes são:— núcleos prosencefálicos basais (magnocelulares), que enviam uma projeção difusa para a maioria das estruturas do prosencéfalo, incluindo o córtex— projeção septo-hipocampal— interneurônios curtos no estriado e no núcleo accumbens.Certas doenças neurodegenerativas, especialmente a demência e a doença de Parkinson, estão associadas a anormalidades nas vias colinérgicas.Tanto os receptores nicotínicos quanto os muscarínicos da ACh ocorrem no SNC. Os primeiros medeiam os efeitos centrais da nicotina. Os receptores nicotínicos estão localizados, principalmente, pré-sinapticamente; há poucos exemplos de transmissão mediada pelos receptores nicotínicos pós-sinápticos.Os receptores muscarínicos parecem mediar os principais efeitos comportamentais associados à ACh, especificamente os efeitos sobre o alerta e o aprendizado e sobre a memória de curto prazo.Os antagonistas muscarínicos (p. ex., escopolamina) causam amnésia.A acetilcolinesterase liberada dos neurônios pode ter efeitos funcionais distintos dos seus efeitos na transmissão colinérgica.

35-DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS35.1-Dobramentos Proteicos ErradosMuitas doenças neurodegenerativas crônicas envolvem os dobramentos errôneos (misfoldings) de formas normais ou mutadas de proteínas fisiológicas. Os exemplos incluem a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a esclerose lateral amiotrófica e muitas doenças menos comuns.As proteínas com dobramentos protéicos errados são normalmente removidas por intermédio das vias de degradação intracelular, o que pode estar alterado nas doenças neurodegenerativas.As proteínas com dobramentos protéicos errados tendem a agregar-se, inicialmente como oligômeros solúveis e mais tarde como grandes agregados insolúveis que seacumulam intracelular ou extracelularmente como depósitos microscópicos, que são estáveis e resistentes à proteólise.As proteínas com dobramentos protéicos errados com frequência apresentam resíduos hidrofóbicos superficiais que promovem a agregação e a associação com as membranas.Os mecanismos responsáveis pela morte neuronal são obscuros, porém há evidências de que tanto os agregados solúveis quanto os depósitos microscópicos podem ser neurotóxicos.

Excitotoxicidade e estresse oxidativoOs aminoácidos excitatórios (p. ex., glutamato) podem causar morte neuronal.A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA, porém outros tipos de receptores dos aminoácidos excitatórios também contribuem.A excitotoxicidade resulta de aumento sustentado na concentração intracelular de Ca2+ (sobrecarga de Ca2+).A excitotoxicidade pode ocorrer em condições patológicas (p. ex., isquemia cerebral, epilepsia) nas quais ocorre liberação excessiva de glutamato. Ela também pode ocorrer quando são administradas substâncias químicas como o ácido caínico.O Ca2+ intracelular aumentado causa morte celular por vários mecanismos, incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação lipídica.A formação de óxido nítrico e de ácido araquidônico também está envolvida.Vários mecanismos agem normalmente para proteger os neurônios contra a excitotoxicidade, os principais são os sistemas de transporte do Ca2+, a função mitocondrial e a produção de removedores de radicais livres.O estresse oxidativo refere-se a situações (p. ex., hipoxia) nas quais os mecanismos protetores estão comprometidos; acumulam-se espécies reativas de oxigênio e os neurônios tornam-se mais suscetíveis à lesão excitotóxica.A excitotoxicidade causada por substâncias químicas ambientais pode contribuir para alguns distúrbios neurodegenerativos.As medidas destinadas a reduzir a excitotoxicidade incluem o uso de antagonistas do glutamato, fármacos bloqueadores dos canais de cálcio e removedores de radicais livres; nenhum ainda comprovado para uso clínico.

Acidente Vascular CerebralAssociado à trombose ou hemorragia (menos comumente) intracerebral, resultando em morte rápida dos neurônios por necrose no centro da lesão, seguida por degeneração mais gradual (horas) das células na penumbra, por causa da excitotoxicidade e da inflamação.A recuperação funcional espontânea ocorre em grau altamente variável.Embora muitos tipos de fármacos que interferem na excitotoxicidade sejam capazes de reduzir o tamanho do infarto nos animais experimentais, nenhuma destas foi comprovadamente eficaz nos seres humanos.O ativador do plasminogênio tecidual, que dispersa os coágulos sanguíneos, é benéfico se administrado até 3 horas depois do início do quadro.Nenhum dos muitos fármacos neuroprotetores que são efetivos nos modelos animais é eficaz nos ensaios clínicos

Doença de AlzheimerAs principais características patológicas da DA compreendem placas amilóides, agregados neurofibrilares e perda de neurônios (particularmente neurônios colinérgicos na parte basal do prosencéfalo).As placas amilóides consistem em agregados de fragmentos Abeta do precursor da proteína amilóide (PPA), uma proteína normal da membrana neuronal, produzida pela ação das beta e gama-secretases. A DA está associada à formação excessiva de Abeta, resultando em neurotoxicidade.A DA familial (rara) resulta de mutações no gene PPA, ou nos genes da pré-senilina (envolvidos na função da gama-secretase), ambos causando aumento da formação de Abeta.Os agregados neurofibrilares compreendem agregados intracelulares de uma forma altamente fosforilada de uma proteína neuronal normal (Tau). A relação destas estruturas com a neurodegeneração não é conhecida.Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos responda por muito das deficiências de aprendizado e da memória na DA.

Farmacologia no AlzheimerA eficácia é monitorizada periodicamente nos pacientes individualmente, e a administração é continuada apenas quando se acredita que o fármaco está agindo e julga-se que seu efeito, retardando a deterioração funcional e comportamental, supera os efeitos adversos. Inibidores da acetilcolinesterase:— os exemplos incluem donepezil, galantamina, rivastigmina — usados da doença de Alzheimer de leve a moderada. Antagonistas do receptor NMDA:— por exemplo memantina.— usados na doença de Alzheimer de moderada a grave.

Doença de ParkinsonE uma doença degenerativa que compromete os gânglios da base, causando tremor de repouso, rigidez muscular, hipocinesia, frequentemente acompanhada de demência.Está associada com agregados de alfa-sinucleína (uma proteína normalmente envolvida com a reciclagem de vesículas) na forma de corpos de Lewis característicos.Frequentemente é idiopática, porém pode ser consequente a um acidente vascular cerebral ou infecção virai; pode ser induzida por fármacos (neurolépticos). Podem também ocorrer, raramente, formas hereditárias, em associação com diversas mutações genéticas, incluindo alfa-sinucleína.Associa-se com degeneração precoce de neurônios nigro-estriatais dopaminérgicos e, posteriormente com neurodegeneração mais geral.Podeser induzida por uma neurotoxina que afeta neurônios dopaminérgicos, a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP). Certas neurotoxinas ambientais, assim como fatores genéticos, podem estar implicados na doença de Parkinson humana.

Farmacologia na Doença de ParkinsonOs fármacos agem contrabalançando a deficiência de dopamina nos núcleos da base ou bloqueando os receptores muscarínicos. Nenhum dos fármacos disponíveis afeta a neurodegeneração subjacente.Os fármacos incluem:— levodopa (precursor da dopamina), administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (p. ex., carbidopa) para minimizar os efeitos adversos; às vezes um inibidor da catecol-O-metil transferase (p. ex., entacapona) também é administrado, especialmente para os pacientes com flutuações motoras no final da dose.— bromocriptina (agonista da dopamina)— selegilina (inibidor da monoaminooxidase B)— amantadina (que pode reforçar a liberação de dopamina)— benztropina (antagonista do receptor muscarínico usado para o parkinsonismo causado pelos fármacos antipsicóticos).Neurotransplante, ainda em fase experimental, pode ser efetivo, porém os resultados são variáveis.

36-AGENTES ANESTÉSICOS GERAISTeorias da anestesia Compostos muito simples e não reativos produzem efeitos narcóticos; o exemplo extremo é o gás inerte xenônio.A potência anestésica está intimamente correlacionada com a solubilidade lipídica (correlação de Overton-Meyer), e não com a estrutura química. As teorias iniciais da anestesia postulavam uma interação com a camada lipídica dupla da membrana. Os trabalhos recentes favorecem a interação com canais iônicos de membrana controlados por ligante. A maioria dos anestésicos reforça a atividade dos receptores inibitórios GABAa, e muitos inibem a ativação de receptores excitatórios como os do glutamato e os receptores nicotínicos da acetilcolina.

Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicosA anestesia envolve três principais alterações neurofisiológicas: inconsciência, perda da resposta aos estímulos dolorosos e perda dos reflexos.Em doses supra-anestésicas, todos os agentes anestésicos podem causar morte por perda dos reflexos cardiovasculares e paralisia respiratória.Em nível celular, os agentes anestésicos afetam a transmissão sináptica, e não a condução axonal. A liberação dos transmissores excitatórios e a resposta dos receptores pós-sinápticos são inibidas. A transmissão inibitória mediada pelo GABA é reforçada pela maioria dos anestésicos.Embora todas as partes do sistema nervoso sejam afetadas pelos agentes anestésicos, os principais alvos parecem ser o tálamo, o córtex e o hipocampo.A maioria dos agentes anestésicos (com exceções, como a cetamina e os benzodiazepínicos) produz efeitos neurofisiológicos similares e diferem, principalmente, em respeito às suas propriedades farmacocinéticas e à toxicidade.A maioria dos agentes anestésicos causa depressão cardiovascular pelos efeitos no miocárdio e nos vasos sanguíneos, bem como no sistema nervoso. Os agentes anestésicos halogenados têm a probabilidade de causar arritmias cardíacas, acentuadas pelas catecolaminas circulantes.

Uso clínico dos anestésicos geraisOs anestésicos intravenosos são usados para:— indução da anestesia (p. ex., tiopental, etomidato)— manutenção da anestesia durante a cirurgia ("anestesia intravenosa total", p. ex., propofol administrado em combinação com relaxantes musculares e analgésicos).Os anestésicos inalatórios (gases ou líquidos voláteis) são usados para a manutenção da anestesia. Os pontos a observar são:— os líquidos voláteis (p. ex., halotano, sevoflurano) são vaporizados com o ar,com o oxigênio ou com misturas oxigênio-óxido nitroso como gás transportador— a hepatotoxicidade pelo halotano ocorre com mais frequência após exposição repetida;— todos os anestésicos inalatórios podem desencadear a hipertermia maligna em indivíduos suscetíveis.

Propriedades farmacocinéticas dos anestésicos inalatórios A indução e recuperação rápidas são propriedades importantes de um agente anestésico, permitindo um controle flexível da profundidade da anestesia. As velocidades da indução e da recuperação são determinadas por duas propriedades do anestésico: solubilidade no sangue (coeficiente de partição sangue:gás) e solubilidade na gordura (solubilidade lipídica). Os agentes com coeficientes de partição sangue:gás baixos produzem indução e recuperação rápidas (p. ex. óxido nitroso, desflurano); agentes com altos coeficientes de partição sangue:gás mostram indução e recuperação lentas (p. ex., halotano). Agentes com alta solubilidade lipídica (p. ex., halotano) acumulam-se gradualmente na gordura corporal e podem produzir "ressaca" prolongada se usados para uma cirurgia prolongada. Alguns anestésicos halogenados (especialmente halotano e metoxiflurano) são metabolizados. Isto não é muito importante na determinação de sua duração de ação, porém, contribui para a toxicidade (p.ex., toxicidade renal associada à produção de fluoreto pelo metoxiflurano—não mais usado).

Anestésicos inalatórios individuaisOs principais agentes em uso atual nos países desenvolvidos são halotano, óxido nitroso, isoflurano, enflurano, desflurano e sevoflurano. 0 éter está totalmente obsoleto.Como um risco raro, porém sério, os anestésicos inalatórios (especialmente o halotano) podem causar hipertermia maligna.Halotano:— agente amplamente utilizado— potente, não-explosivo e não-irritante, hipotensor; pode causar arritmias; cerca de 30% metabolizado— "ressaca" provável, causada pela alta solubilidade— risco de lesão hepática, se usado repetidamente.Óxido nitroso:— baixa potência, portanto, tem que ser combinado com outros agentes— rápidas indução e recuperação— boas propriedades analgésicas— risco de depressão da medula óssea com a administração prolongada— acumula-se nas cavidades gasosas.Enflurano:— anestésico halogenado similar ao halotano— menos metabolizado que o halotano, portanto menos risco de toxicidade— indução e recuperação mais rápidas que a do halotano (menos acúmulo na gordura)— algum risco de convulsões epileptiformes.Isoflurano:— similar ao enflurano, porém sem propriedades epileptogénicas— pode precipitar isquemia miocárdica nos pacientes com doença coronariana— irritante para o trato respiratório.Desflurano:— similar ao isoflurano, porém com início e recuperação mais rápidos— irritante respiratório; assim pode causar tosse e laringoespasmo— útil para uso em cirurgias pequenas (alta no mesmo dia).Sevoflurano:— similar ao desflurano, sem irritação respiratória.Éter:— obsoleto, exceto quando as facilidades modernas não estão disponíveis— fácil de administrar e de controlar— início e recuperação lentos, com náuseas e vômitos pós-operatórios— propriedades analgésicas e relaxantes musculares— altamente explosivo— irritante para o trato respiratório.

Agentes Anestésicos intravenososMais comumente usados para indução da anestesia, seguidos por um agente inalatório. 0 propofol também é usado para manter a anestesia durante a cirurgia.O tiopental, o etomidato e o propofol são os mais comumente utilizados: todos agem em 20-30 segundos, se administrados intravenosamente.Tiopental:— barbitúrico com alta lipossolubilidade— ação rápida devido à rápida transferência através da barreira hematoencefálica; curta duração (cerca de 5 minutos) por causa da redistribuição, principalmente para o músculo— lentamente metabolizado e com probabilidade de acumular-se na gordura corporal, portanto, pode causar efeito prolongado se administrado repetidamente— sem efeito analgésico— margem estreita entre a dose anestésica e a dose que causa depressão cardiovascular— risco de vasoespasmo grave se injetado acidentalmente na artéria.Etomidato:— similar ao tiopental, porém mais rapidamente metabolizado— menos risco de depressão cardiovascular— pode causar movimentos involuntários durante a indução— possível risco de supressão das supra-renais.Propofol:— rapidamente metabolizado— recuperação muito rápida; sem efeito acumulativo— útil para cirurgias simples (alta no mesmo dia).Cetamina:— análogo da fenciclidina, com propriedades similares— ação diferente da dos outros agentes, provavelmente relacionada com o efeito nos receptores de glutamato tipo NMDA— o início da ação é relativamente lento (2-5 minutos)— produz anestesia "dissociativa", na qual o paciente pode permanecer consciente, embora com amnésia e insensível à dor— alta incidência de disforia, alucinações etc. durante a recuperação; usada, principalmente, para procedimentos pequenos nas crianças— aumenta a pressão intracraniana.