Neoplasias

Nós do fluxograma

• Neoplasias

• Noeoplasia (Nuevo crecimiento), y tumor se utilizan indistintamente. En la era moderna neoplasia se define como una alteración del crecimiento celular desencadenada por una serie de  mutaciones adquiridas que afectan a una sola célula y a su progenie clónica 

• Poseen dos componentes esenciales: las células neoplásicas que forman el parénquima tumoral y el estroma reactivo, compuesto por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células de la inmunidad innata y adaptativa

• Tumores benignos

• Tumores malignos

• Ccomportamiento «inocente», caracterizados por lesión localizada, sin diseminación a otras localizaciones y susceptibles de resección quirúrgica.

• Suelen terminar con el sufijo -orna; son tumores mesenquimatosos benignos los lipomas, fibromas, angiomas, osteomas y leiomiomas.

• Hace referencia como cánceres, con comportamiento agresivo, que incluye invasión y destrucción de tejidos adyacentes y capacidad de diseminación a otras localizaciones (metástasis).

• Algunos tumores no siguen la regla del sufijo -orna; por ejemplo, el melanoma, el linfoma y el mesotelioma son todos malignos. Carcinomas derivados de células epiteliales. Sarcomas con origen en células mesenquimatosas. Tumores mesenquimatosos de células formadoras de sangre, que se denominan leucemias, y tumores de linfocitos o sus precursores, que reciben el nombre de linfomas.

• Tumores mixtos

• Clon neoplásico de una sola capa de células germinales, que se diferencian en más de un tipo celular

• Teratomas

• Se componen de varios tipos de células parenquimatosas. Surgende células totipotenciales capaces de formar tejidos endodérmicos, ectodérmicos y mesenquirnatosos,

• Lesiones no neoplásicas

• Coristomas: restos ectópicos de tejidos no transformados (p. ej., células pancreát.icas bajo la mucosa del intestino delgado

• Hamartomas: masas de tejido propio de una localización particular, pero desorganizado (p. ej., los harnartornas de pulmón presentan cartílago, bronquios y vasos sanguíneos);

• Comparación entre tumores benignos y malignos

• Características

• Benigno

• Maligno

• Diferenciación o anaplasia

• Bien diferenciado; estructura típica del tejido de origen

• Anaplasia, estructura a menudo atípica

• Velocidad de crecimiento

• Crecimiento progresivo y lento, puede detenerse o remitir, figuras mitóticas infrecuentes o normales

• Crecimiento errático, lento o rápido; puede haber numerosas figuras mitóticas anómalas

• Invasión local

• Generalmente, masas cohesivas expansivas, bien delimitadas, no invaden ni infiltran tejidos sanos circundantes

• Localmente invasivo, con infiltración del tejido circudante, a veces equívocamente cohesivo y expandible.

• Metástasis

• Ausentes

• Frecuentes, más probables en tumores primarios indiferenciados grandes

• Diferenciación o anaplasia, se asocia

• Pleomorfismo, morfología nuclear anómala, mitosis, pérdida de la polaridad, otros cambios como presencia de necrosis isquémica

• Metaplasia y Displasia

• Metaplasia:  sustitución de un tipo celular maduro por otro tipo de célula madura, asociada a menudo a daño, reparación y regeneración tisulares. Displasia: describir la constelación de cambios histológicos observados en una neoplasia. Se refiere a la pérdida de uniformidad celular y de organización arquitectónica, y varía de leve a grave. 

• Metástasis

• Esta es la característica más importante que diferencia los tumores benignos de los malignos. Vías de propagación:  1) La siembra de cavidades y superficies corporales 2) Diseminación linfática 3) Diseminación hematógena

• Factores ambientales

• 1) Agentes infecciosos 2) Consumo de tabaco 3) Consumo de alcohol 4)  Alimentación 5) Obesidad 6)  Exposición a estrógenos 7)  Carcinógenos 8) Edad      

• Trastornos adquiridos predisponentes

• 1) Inflamación crónica 2)Lesiones precursoras: metaplasia, hiperplasia y ciertas neoplasias benignas. 3) Estados de inmunodeficiencia: déficits en la inmunidad de los linfocitos T.

• Base Molecular

• 1) Un daño genético no letal subyace a la carcinogenia; la lesión genética puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. 2) Los tumores se desarrollan como descendencia clona! de una sola célula progenitora genéticamente dañada. 3) Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: • Protooncogenes promotores del crecimiento. • Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. • Genes que regulan la apoptosis. • Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). 4) Los atributos de malignidad (distintivos de cáncer) -capacidad de invasión, crecimiento excesivo, elusión del sistema inmunitario- se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. 5) Las mutaciones conductoras contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno ( a diferencia de las mutaciones pasajeras, que se producen por inestabilidad genética pero que pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica). 6) Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes. 7) Las mutaciones del ADN, los cambios epigenéticos (p. ej., metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).

• Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer

• 1) La autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos). 2) Insensibilidad ante las señales inhibidoras del crecimiento. 3) Alteración del metabolismo celular ( cambio a glucólisis aeróbica, efecto Warburg). 4) Evasión de la apoptosis. 5) Ausencia de limitación del potencial de replicación (relacionada con el mantenimiento de los telómeros). 6) Angiogenia sostenida para proporcionar una nutrición y una eliminación de residuos adecuadas. 7) Capacidad de invasión y metástasis. 8) Capacidad para eludir el reconocimiento y la regulación del sistema inmunitario.

• Autosuficiencia de las señales de crecimiento: oncogenes

• Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento autónomo en las células cancerosas; sus homólogos normales no mutados son los protooncogenes.  Las oncoproteínas son productos proteínicos de los oncogenes, similares a los productos normales de los protooncogenes La proliferación celular normal implica los pasos siguientes: 1) Factor de crecimiento de unión a receptor de superficie celular. 2) Activación transitoria y limitada del receptor y de las proteínas de transducción de señal citoplásmicas o de membrana. 3) Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros. 4) Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN. 5) Entrada en el ciclo celular y progresión a través del mismo. La vía tirosina cinasa de los receptores, es la vía oncógena que más veces está mutada en las neoplasias humanas.

• Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas

• Las mutaciones convierten los protooncogenes en Oncogenes constitutivamente activos, que dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

• Factores de crecimiento

• Los tumores adquieren capacidad de producción de factores de crecimiento, a los que también son sensibles, dando lugar a un bucle de estimulación autocrina.

• Receptores de los factores de crecimiento

• Varios oncogenes codifican receptores del factor de crecimiento; las mutaciones de estos pueden conducir a transformación maligna. - Activación en ausencia de unión del ligando (p. ej., las mutaciones puntuales en ERBB1 [que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico] se producen en un subgrupo de adenocarcinomas de pulmón). - Sobreexpresión que hace a las células más sensibles a pequeñas cantidades de factor de crecimiento (p. ej., ERBB2, que codifica receptores tirosina cinasa HER2 en cánceres de mama). Componentes distales en la vía señalizadora de los receptores de tirosina cinasa. La activación de las tirosina cinasas receptoras estimula RAS, que a su vez pone en marcha la cascada de la proteína cinasa activada por mitógenos(MAP) y las vías de la fosfatidilinositol 3 cinasa (Pl3K)-AKT. Las mutaciones con ganancia de función en estas proteínas anterógradas pueden mediar en el crecimiento celular independiente de las interacciones entre  la cinasa receptora y el ligando. Mutaciones de RAS: RAS es una familia de proteínas de unión al trifosfato de guanina (GTP) (proteínas G); las proteínas RAS mutadas están presentes en el 15-20% de todos los tumores humanos, aunque la frecuencia puede ser mucho mayor (p. ej., 90% de tumores de páncreas y colangiocarcínomas, y 50% de cánceres de colon, endometrio y tiroides). Mutaciones oncógenas de BRAF y Pl3K: BRAF (miembro de la familia de la RAF) es una proteína cinasa de serina/treonin,  se observan mutaciones en casi el 100% de las tricoleucemias, en el 80% de los nevos benignos y en el 60% de los melanomas.PI3K es un heterodímero (subunidad reguladora y subunidad catalítica) que activa las serina/treonina cinasas, entre ellas la AKT ( que a su vez activa las proteínas que estimulan la síntesis de proteínas y lípidos o inhiben la apoptosis)  

• Factor de transcripción

• Oncogén MYC : interviene sobre todo en tumores humanos, resulta rápidamente índucido cuando células quíescentes son señalizadas para dividirse, y probablemente funciona por activación de genes implicados en la proliferación. La sobreexpresión de MYC (p. ej., por amplificación génica, translocaciones de genes o regulación alterada tras la traducción) induce neoplasias malignas. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: El crecimiento autónomo puede producirse ímpulsado por sobreexpresión o mutación ( con aumento de la actividad) de ciclinas o de cinasas dependientes de ciclina (CDK), o bien por mutación ( con pérdida de actividad) de inhibidores de CDK

• Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores

• Los supresores tumorales forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado.Las proteínas supresoras de tumores también pueden intervenir en la diferenciación celular. Rb: el regulador de la proliferación: Es el gen supresor tumoral prototípico. Entre otras actividades, su producto génico regula el avance de las células a través del punto de control G1/S. TP53: el guardián del genoma: La proteína p53 evita la propagación de células genéticamente defectuosas (p63 y p73 son miembros de la misma familia, con actividades similares). En más de 50% de los cánceres existen mutaciones con pérdida de función en TP53; los pacientes con mutaciones en TP53 en línea germinal (p. ej.,síndrome de Li-Fraumeni). APC: el guardián de la neoplasia de colón: Los genes de la poliposis adenomatosa de colon (APC) conforman una clase de supresores tumorales que atenúan las señales promotoras del crecimiento en la vía de señalización WNT. CDKN2A: Las mutaciones aparecen en tumores de vejiga, cabeza y cuello, así como en ciertas leucemias; la actividad génica también se silencia mediante hipermetilación epigenética en cánceres cervicouterinos. Vía de/TGF-P: Las mutaciones que afectan al receptor de TGF-P son comunes en las neoplasias de colon, estómago y endometrio; las inactivadoras de SMAD 4 son frecuentes en los cánceres pancreáticos. PTEN: Mutaciones de línea germinal en PTEN producen el síndrome de Cowden, caracterizado por frecuentes tumores benignos en los anejos cutáneos y riesgo aumentado de neoplasias malignas epiteliales, como los cánceres de mama, endometrio y tiroides. NFI: NFl es un gen supresor de tumores que codifica la neurofibromina. NF2: codifica la neurofibromina 2 o merlina. Las mutaciones de línea germinal se asocian a schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico, mientras que las somáticas se correlacionan con ependimomas y meningiomas esporádicos. WTI: La inactivación por mutación de WTl ( en línea germinal o somática) se asocia a desarrollo de tumores de Wilms. PATCHED: Las mutaciones en línea germinal de PTCHl causan el síndrome de Gorlin (síndrome de carcinoma basocelular nevoideo), con mayor riesgo de carcinomas basocelulares cutáneos y meduloblastomas. von Hippel-Lindau: VHL se asocian a cáncer renal hereditario, feocromocitomas, hemangioblastomas del SNC y angiomas retinianos. Serina/treonina cinasa 11: (STKll) participa en la regulación del metabolismo celular. Las mutaciones de pérdida de función provocan síndrome de Peutz-Jeghers, trastorno autosómico dominante asociado a pólipos gastrointestinales (GI), y riesgo aumentado de carcinomas GI y pancreáticos.

• Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)

• La acumulación de células neoplásicas no solo requiere activación de oncogenes y/o inactivación de genes supresores tumorales, sino también mutaciones en las vías. Entre las vías extrínsecas e intrínsecas de muerte celular apoptósica, estas últimas suelen estar inhabilitadas en las neoplasias malignas con mayor frecuencia.

• Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las células cancerosas afines a las de las células madre

• Todos los cánceres contienen células inmortales con potencial replicativo ilimitado. Los motivos de ello son los siguientes:

• Evasión de la senescencia. Las células humanas normales se dividen 60 o 70 veces y, a continuación, se hacen senescentes, sin capacidad para continuar dividiéndose. Ello puede deberse a la regulación al alza de p53 e INK4a/pl6, manteniendo la Rb en estado hipofosforilado. En las neoplasias malignas, el punto de control de ciclo celular G1/S de Rb es alterado por cambios genéticos y epigenéticos adquiridos que permiten rondas adicionales de replicación.

• Evasión de la crisis mitótica. El aumento de la capacidad replicativa es insuficiente por sí solo para conferir inmortalidad.

• Autorrenovación. Además de expresar la telomerasa y evitar las alteraciones genéticas y epigenéticas que determinan la senescencia, las células madre son inmortales porque también son capaces de autorrenovarse es decir, que experimentan división asimétrica para generar una célula madre «hija», que sigue una particular vía de diferenciación).