Homeostasis del Hierro en el Cuerpo

INGESTA DE HIERRO
1. Fisiologicamente desués del nacimiento, todo el hierro necesario para el organismo, viene de la Dieta
  1. El hierro que proviene de los alimentos puede ser de 2 tipos
    1. Hierro tipo Hemo
      1. Presenta una mejor capacidad de absorción y su principal fuente esta en la mioglobina y hemolobina de las carnes.
    2. Hierro tipo No-Hemo
      1. Es abundante sobre todo en las plantas y se lo puede encontrar en una variedad de formas como: hierro soluble, en complejos de bajo peso molecular, etc.
        Su capacidad de absorción en el intestino es debil, por lo que el pH acido del estomago, el acido citríco y el acido ascorbico favorecen a su absorción
ABSORCIÓN DEL HIERRO
1. Esta a cargo de los enterocitos del intestino delgado
  1. El hierro de tipo No-Hemo debe atravesar el borde el cepillo de la célula epitelial intestinal ayudado por el transportador DMT1
    1. Este transportador es afin unicamente al hierro de tipo ferroso (Fe2+) por lo que antes de ser absorbido el hierro debe ser reducido
      1. Esta acción de reducción esta mediada por el citocromo B del duodeno, un tipo de reductasa intestinal que se encuentra secuestrado en vesiculas cuando no se necesita hierro inmediatamente o en la membrana cuando se necesita absorber hierro para la célula
  2. El conocimiento que se tiene acerca de la absoción del hierro tipo Hemo, es relativamente poco.
    1. Se presume que este tipo de hierro se une directamente al borde en cepillo del enterocito, pero lastimosamente el proceso molecular es desconocido
TRANSPORTE SISTEMICO DEL HIERRO Y SU ENTREGA
1. Importación del Hierro
  1. El hierro debe unirse a una proteina denominada: Transferrina de tipo plasmatico, quien se encargara de distribuirlo alredero de todo el cuerpo, convirtiendolo en la principal vía fisiologica de entrada de hierro a la célula; esta distribución es muy segura y eficiente ya que no permite que el hierro se libere y genere toxicidad.
    1. Cada molecula de transferrina es capaz de unirse hasta a 2 atomos de hierro. En condiciones normales la saturación de la transferrina es de un 30% otorgando una capacidad amortiguadora, Sin embargo en patologías que alteran el transporte de hierro, la cantidad de hierro no transportable por la transferrina desencadena problemas graves para el organismo
      1. La transferrina entrega el hierro al tejido diana por medio de la unión al Receptor de Transferrina de tipo 1 (TfR1) que se encuentra en la membrana plasmatica, este complejo (Receptor-Transferrina) es endocitado en un proceso de endocitocis mediado por clatrina y desencadena una serie de procesos moleculares que desencadenan en la liberación del hierrro de la transferrina para que este pueda ser utilizado por la célula.
  2. Respecto al hierro no acoplado a la Transferrina se ha podido determinar que tambien puede ser absorbido por ciertos tipos de celulas, destacando en este tipo de importación a las proteinas tipo Zrt/Irt tipo 14
  3. Igualmente en situaciones pataologicas caracterizadas por hemolisis, los grupos hemo liberados pueden ser absrobidos por ciertos tipos de linajes celulares (Especialmente macrofagos)
2. Exportación del Hierro
  1. Es un proceso utilizado para evitar la acumulación de hierro dentro de a célula
    1. En los macrofagos, enterocitos & hepatocitos la proteina FPN (SLC40A1) es considerado como el principal complejo de exportación de Hierro acompañado por ferrooxidasas. En contraste en los enterocitos la exportación de hierro se encuentra mediada por la Oxidasa de hepaestina, mientras que en los otros tipos de células este proceso es mediado por la hepaestina homologa a ceruloplasmina
      1. La expresión y control de la proteina FPN se da a diversos niveles y responde a estimulos externos como la exposición a grupos hemo, hipoxia o mediadores inflamatorios. Estos estimulos desencadenan un papel importante al inducir o detener la transcripción genica de la FPN.
TRÁFICO Y ALMACENAMIENTO DEL HIERRO (INTRACELULAR)
1. Respecto al trafico de Hierro Intracelular, se ha demostrado que las chaperonas intracelulares de tipo poli(rC) son las proteinas encargadas de entregar el hierro a la ferrintina y a los distintos tipos de Enzimas dependientes de Hierro
2. El almacenamiento del Hierro se encuentra principalmente regulado por la proteina Ferritina, una sola molecula de Ferritina puede almacenar hasta 4500 atomos de hierro; y su expresión es directamente porporcional a la cantidad de hierro presente. Las concentraciones sericas de Ferritina son una excelente herramienta clinica para poder diagnosticar el deficit o exceso de hierro en los pacientes.
  1. Cuando existen altas concentraciones de ferrintina en la célula, estas se agregan y se fusionan con lisosomas.Este complejo molecular resultante de la degradación de la ferritina unido a nucleos de hierro de tipo Ferrico es conocido como Hemosiderrina. (Un tipo de almacenamiento de hierro prominente en pacientes con enfemedades del transporte de hierro.
REGULACIÓN INTRACELULAR DEL HIERRO
1. Aunque la expresión de TfR1 es regulada a distintos niveles, el sistema mejor entendido es a nivel post-Transcripcional donde la unión de las proteinas IRP1 & IRP2 a las regiones (IREs) y (UTR) del mRNA que inducen la expresión del receptor de transferrina tipo 1 (TfR1). Cuando las concentraciones de (TfR1) son bajas existe expresión de la traducción y aumento de los (TfR1) para que aumente el transporte y almacenamiento de Hierro.Por el contrario cuando existe altas cantidades de hierro en las celulas existe degradación de estos complejos y se detiene la traducción
REGULACIÓN SISTEMICA DE LAS CONCENTRACIONES DE HIERRO
1. El hierro debe encontrarse en dentro de un rango fisiologico adecuado para permitir la homeostasis. La regulación del hierro en todo el cuerpo se encuentra mediada por la Hepcidina, un peptido sintetizado en los hepatocitos que se distribuye por la circulación hasta unirse con la proteina exportadora de hierro FPN1. La concentración de Hepcidina es directamente proporcional a la cantidad de hierro en el cuerpo, debido a que esta proteína esta ligada a la exportación del hierro. Aunque se han hecho diversos estudios, la regulación de hepcidina no se ha terminado de comprender.
FISIOPATOLOGÍA DEL HIERRO
1. Una alteración por encima o por debajo de los valores rango de hierro (3-5g.) desencadenan alteraciones en la homeostasis
  1. Deficiencia de Hierro (ID)
    1. Generalmente el deficit de hierro se asocia con una deficiencia en la produción de globulos rojos, por lo que se acompaña de Anemia. Sin Embargo en extrañas ocasiones mutaciones en el gen TMPRSS6 que desempeña un importante papel en la regulación de la Hepcidina desencadena en anemia.
      1. Adicionalmente a las patologías antes descritas se ha demostrado que la anemia de enfermedades cronicas o anemia de tipo inflamatorio es la segunda causa de anemia causada por deficiencia de hierro. En este tipo de enfermedad las celulas encargadas de la inflamación secuestran hierro y evitan que llegue Hierro a la medula osea, desencadenando la anemia.
        El tratamiendo de la Deficiencia de Hierro es basicamente la ingesta de Hierro por medio de la dieta o suplementos, esta administración debe realizarse adecuedamente ya que la administración de altas dosis puede desncadenar efectos colaterales.
  2. Exceso de Hierro
    1. Generalmente las sobrecarga o exceso de Hierro esta asociado con problemas geneticos. Generalmente los sindromes primarios de exceso de hierro (Hemocromatosis) se asocian a mutaciones en los genes que codifican para las proteinas que regulan y transportan el hierro (Proteina de le hemocromatosis, Proteina Hemojuvenil, Hepcidina, TfR2 & FPN 1). Por el contrario los sindromes secundarios de exceso de hierro se asocian a patologias como la B-Talasemia
      1. El tratamiento para la sobrecarga de hierro depende de la enfermedad subyacente.
UTILIZACIÓN DEL HIERRO
1. El hierro es necesario para efectuar una diversidad de procesos celulares, destacandose la prolferación , supervivencia y apoptosis de la célula.
  1. Dentro de la Célula el organelo que más utiliza hierro es la mitocondria, debido a que el hierro es importante en la formación y biosintesis de los grupos Hemo. Por ende su sintesis y almacenamiento es altamente especifico, por lo que un exceso o deficit de hierro intramitocondrial desencadena en patologías. El hierro presente en las mitocondrias es especialmente sintetizado en celulas cardiacas, del musuclo esqueletico, medula osea y celulas del tejido oseo.
    1. METABOLISMO ESPECÍFICO & HIERRO DEL MICROBIOMA
      1. Cuando las conentraciones de hierro son limitadas, la distribución de este elemento esta priorizada hacia la eritropoyesis.
      2. Con respecto al micorbioma, se conoce que ciertos grupos de bacterias necesitan del hierro para poder sobrevivir, por ende un exceso o un decenso de los niveles de hierro permitiran una colonización o un microbioma mas suceptible a infecciones respectivamente.

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