Regulação da expressão genica

As células são capazes de regular a produção de proteínas. Se isso não ocorrer, as proteínas produzidas excessivas podem ser prejudiciais, além de despedicio de energia. Ex: Proteínas relacionadas a divisão celular podem favorecer a formação de cancer. 

Regulação da expressão genica

Além disso, através dessa regulação, a célula se adapta a meios distintos (presença ou ausência de aminoácidos); nos organismos multicelulares essa regulação é responsavel por definir qual célula especializada a célula embrionária tornará. Lembre-se de que as células do corpo humano , com toda sua complexidade e tipos celulares, proveio de um único zigoto, por isso todas as células contem o mesmo material genético. O que muda são os genes expressos (também chamado expressão genica).

Essa regulação pode ser por meio de : Controle transcricional (ocorre na transcrição, quando a RNA-polimerase usa a fita do DNA como molde para produzir RNA). Controle do processamento de RNA. Controle do transporte e da localização do RNA. Controle da tradução. Controle da degradação. Controle da atividade proteica.

1. Controle da expressão genica. Consiste no controle de quais genes e que situações eles serão transcritos. Para muitos genes esse controle é o mais importante, pois evita a produção de intermediários supérfluos. Esse controle é feito por proteínas reguladoras da transcrição. Essas proteínas se ligam a sequencias especificas do DNA, onde dão inicio á várias reações que culminam na transcrição.

Essas sequencias genicas ficam a montante ( antes ) do gene em questão. Essas proteínas não se ligam nas ligações de hidrogenio que ocorrem entre as bases, mas se ligam a grupos doadores de ligações de hidrogenio e grupos hidrofóbicos das 4 bases nitrogenadas do DNA (guanina, timina, citonina e adenina). Por questões de espaço, a maioria dessas proteínas se ligam ao sulco maior da dupla helíce do DNA. Muitas vezes essas proteínas formam dímeros e modificam sutilmente o DNA. Na forma de dímeros, a sequencia de bases ligadas a esses reguladores é maior do que se fosse uma única proteína; com isso a probabilidade da sequencia em questão aparecer aleatoriamente no DNA é menor.  

Uma dificuldade para essas ligações entre regulador e DNA são as histonas, por isso existe um equilibrio entre o DNA ligado fortemente a histona e a forma mais frouxa, onde a proteína pode se ligar a determinada região do DNA (muitas vezes a ligação de um regulador favorece a entrada de outro regulador que atua em uma região próxima). Esses reguladores podem tanto ativar quando inativar o gene. Os ativadores auxiliam a RNA-polimerase a transcrever o gene, os repressores bloqueiam esse processo. Muitas vezes esses reguladores se ligam a pequenas moléculas, que aumentam sua afinidade pelo DNA ( no caso dos repressores, normalmente a pequena molécula é o produto que enzimas que são traduzidas por esses genes produzem). Nos seres eucariotos, é comum um único gene possuir vários reguladores, e esses se localizarem a vários pares de nucleotidios a distancia.   Esses reguladores podem: - favorecer a associação da RNA-polimerase ao DNA. - modificam a estrutura da cromatina. - promover a liberação do RNA-polimerase do promotor.

2. Processamento do RNA. Existem várias formas de processar o RNA mensageiro: 2.1-Sabe-se que os genes podem ter a transcrição terminada prematuramente. Isso acontece porque o RNA recentemente formado pode interagir com a RNA-polimerase e com isso parar a transcrição. Quando é necessário continuar a transcrição, são recrutados proteínas que se ligam ao RNA nascente e impedem  que se liga ao RNA-polimerase.  Ex: o HIV possui como um dos genes o gene da proteína Tat, que junto com outras proteínas do hospedeiro, associa a uma estrutura do RNA, impedindo a sua terminação prematura, permitindo a transcrissão do genoma viral completo.

2.2 Por meio dos ribocontroladores. Ribocontroladores são sequencias de RNA que se ligam a pequenos metabolicos, mudando a sua conformação, o que resulta em inibição ou promoção da transcrição. Esses ribocontroladores são comuns nas bactérias e normalmente localizam na extremidade 5´.  Esses ribocontroladores corroboram para a teoria do `` mundo do RNA´´, em que o RNA surgiu tanto antes do DNA quando da proteína.

2.3 Por meio do splicing. Splicing  é  clivagem dos íntrons do RNA. Por meio dessa clivagem, uma única região genomica pode gerar várias proteínas diferentes. Esse processo pode aleatório ou regulado. Quando é aleatório, várias versões da proteína ocorre na mesma célula  Quando é regulado, proteínas especificas podem tanto impedir o acesso ao sítio do splicing do RNA a maquinaria celular, quando direciona-lá a um sítio que normalmente seria ignorado.   

2.4 Por meio da edição do RNA. Ocorre por meio de alterações químicas das bases nitrogenadas no mRNA já formado. Dependendo do local que ocorre essas alterações, podem gerar um aminoácido diferente do original, gerando uma outra proteína; pode gerar um codon de parada prematuro, gerando uma proteína truncada; mudar o padrão de splicing; migração do mesmo do núcleo para o citosol; ou mudar  taxa de tradução do RNA. Essa edição ocorre por meio das desaminações (retirada do grupo amino) da adenina e citocina para inosina e uracila, respectivamente.  Esse processo é comum nos seres humanos. A região do RNA que vai ser reconhecida pelas enzimas responsaveis pela edição forma uma dupla hélice com outra região do mesmo RNA.   Ex: A apolipoproteína B do intestino, por meio da edição, tem o RNAm com um codon de parada prematuro, em comparação com ao do fígado; isso remete as diferenças na função do fígado e do intestino na digestão de lipídeos.  

3. Transporte e localização do RNA. Nem todo mRNA produzido migra para o citosol. Pelo contrário, apenas uma pequena parte dele consegue fazer isso. Isso acontece porque durante o processo da transcrição o mRNA perde algumas proteínas e ganha outras. Ele só sai do núcleo as proteínas que indicam a transcrição completa e sem erros estiverem completas. Os RNAs retidos no núcleo são degradados pelo exossomo. Quando o mRNA chega ao citosol, sequencias do próprio mRNA são responsaveis pelo destino dela. Tambem existem proteínas associadas ao mRNA que definem o destino do RNA. Essa sequencia inclui: uma região 3´ não traduzida (ou UTR). Esse transporte pode ocorrer: O mRNA se liga ao citoesqueleto, onde é transportado para o destino. O transporte pode ser aleatório. Ou então haja uma proteção local enquando no resto da célula o mRNA é degradado.   Esse transporte é um problema para os vírus, que precisam que o genoma viral esteja intacto para criar cópias. O HIV supera isso por meio de uma proteína Rev, que se associa com um intron viral e com o receptor de exportação neclear, permitindo a saída do RNA viral sem ele sofrer splincing .

4. Controle da tradução. Mesmo essas regulações não são 100% eficaceis; pode surgir um mRNA que escapa desses pontos. Por isso existe uma regulação ao nível de tradução, quando o mRNA chega ao ribossomo, onde o mRNA é traduzido em proteína.  Existem várias formas desse controle: Um desses controles é o decaimento do mRNA mediado por ausência de sentido. Quando o mRNA chega ao ribossomo, ocorre uma inspeção em busca de codons de terminação que estejam precocemente na fita, em que ainda existem complexos de junção de exons, que pode indicar splicings  incorretos. A tradução começa no codon AUG mais proximo do do quepe da extremidade 5´, onde vários repressores podem se ligar, ou o sitio de ligação ser fraco e pular o primeiro codon em busco do segundo ou terceiro codon AUG. Outros repressores se ligam a UTR 3´e diminuem a taxa de tradução pela interferencia entre a quepe 5´e a cauda poli-A 3´. Por meio de microRNAs (ou miRNAs). MicroRNAs são RNAs não-codificantes que se associam a regiões do mRNA e promovem seu silenciamento, que pode tanto cliva-la, favorecendo a degradação por exonucleares, ou a estrutura é desestabilizada e finalmente degradada por corpos de processamento ( corpos P).