Problema 5: Estado de Jejum

Durante o jejum o fígado passa de um órgão utilizador de glicose para um órgão produtor de glicose

Durante o jejum, a secreção de insulina diminui e a secreção de glucagon aumenta. Isso leva à diminuição da síntese de glicogênio e ao aumento da glicogenólise. O fígado é transformado de um órgão utilizador de glicose a um órgão produtor de glicose. Após uma noite de jejum, é atingido um estado de equilíbrio, no qual a produção hepática de glicose se torna equivalente à sua captação periférica. Metabolismo após jejum de uma noite (estado pós-absortivo). No estado pós-absortivo, o metabolismo hepático deixa de utilizar glicose e passa a produzi-la  O glucagon também estimula a glicogenólise e inibe a glicólise. Os substratos para a gliconeogênese são a alanina, o lactato e o glicerol. A alanina e o lactato são transportados do músculo para o fígado. A captação de glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo diminui. A degradação de triacilgliceróis (lipólise) e a subsequente oxidação de ácidos graxos são estimuladas, fornecendo energia.

Jejum prolongado

O jejum prolongado (inanição) é um estado crônico de baixa insulina e elevado glucagon. É também acompanhado por uma diminuição na concentração de hormônios tireoidianos, o que leva à diminuição da velocidade metabólica. Os ácidos graxos livres se tornam os principais substratos energéticos — a β oxidação de ácidos graxos gera acetilCoA para ser utilizada no ciclo do TCA. No entanto, como a gliconeogênese permanente esgota o oxaloacetato (o metabólito do ciclo do TCA), a atividade do ciclo do TCA diminui. Assim, vai haver acumulação de acetil-CoA, que vai ser canalizada para a cetogênese. Consequentemente, durante o jejum prolongado, a concentração plasmática de corpos cetônicos aumenta. Adicionalmente, existem mecanismos que protegem as proteínas do organismo durante o jejum prolongado, ao diminuírem a necessidade de produção endógena de glicose. A utilização de proteínas como substrato para a gliconeogênese é minimizada por uma dependência quase total da gordura como fonte de energia. O ciclo de Cori também diminui a necessidade de glicose endógena. Adicionalmente, a quantidade do transportador GLUT-4 no tecido adiposo e no músculo diminui, diminuindo a captação celular de glicose e “poupando”, assim, ainda mais glicose. Possivelmente, o cérebro também se adapta à utilização de corpos cetônicos como combustível. Algum tecido cerebral, na verdade, muda da completa oxidação da glicose para a glicólise.

Ação do Hormônio Glucagon

Várias horas após a ingestão de carboidratos, os níveis de glicose sanguínea diminuem levemente devido à oxidação da glicose pelo cérebro e por outros tecidos. A diminuição da glicose sanguínea desencadeia a secreção do glucagon e reduz a liberação da insulina. Glucagon estimula a degradação do glicogênio hepático por ativar a glicogênio-fosforilase e inativar a glicogênio-sintase; ambos os efeitos são o resultado da fosforilação de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP. O glucagon inibe, no fígado, a degradação da glicose pela glicólise, e estimula sua síntese pela gliconeogênese. Ambos os efeitos resultam da redução da concentração da frutose-2,6-bifosfato, inibidor alostérico da enzima gliconeogênica frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1) e ativador da enzima glicolítica fosfofrutocinase-1. PKA  também ativa a lipase SH (Lipólise); Glicogênio Fosforilase (Glicogenólise); Acetil COA Carboxilase (Ácido Graxo) Lembre que a [frutose-2,6-bifosfato] é controlada em última análise por uma reação de fosforilação dependente de cAMP.  Regulação da glicólise e da gliconeogênese pela fosfofrutocinase O glucagon regula a gliconeogênese através do controle da enzima bifuncional com atividade de fosfofrutocinase-2 (PKF-2) e de frutose 2,6-bifosfatase-2 (Fru-2,6-BPase-2). O glucagon se liga a seu receptor de membrana e vai sinalizar através de proteínas G, e adenilato ciclase, gerando AMP cíclico. O cAMP, por sua vez, ativa a proteína cinase A. Subsequentemente esta cinase fosforila o complexo PFK-2:Fru-2,6-BPase. A fosforilação ativa a bifosfatase, que degrada a Fru-2,6-BP, e ao diminuir a Fru-2,6-BP desinibe outra enzima, a Fru-2,6-BPase-1, na via principal da gliconeogênese. Assim, a gliconeogênese é estimulada. Engenhosamente, a diminuição na Fru-2,6-BP tem um efeito inibitório recíproco na enzima-chave da glicólise, fosfofrutocinase (PFK-1). Dessa forma, a glicólise é inibida. O glucagon também inibe a enzima glicolítica piruvato-cinase (promovendo sua fosforilação dependente de cAMP), bloqueando a conversão do fosfoenolpiruvato em piruvato, e impedindo a oxidação do piruvato no ciclo do ácido cítrico. O consequente acúmulo de fosfoenolpiruvato favorece a gliconeogênese.   Esse efeito é aumentado pela estimulação pelo glucagon da síntese da enzima gliconeogênica PEP-carboxicinase. Pela estimulação da degradação do glicogênio, prevenção da glicólise e promoção da gliconeogênese nos hepatócitos, o glucagon permite que o fígado exporte glicose, restaurando seu nível sanguíneo normal. Embora seu alvo principal seja o fígado, o glucagon (como a adrenalina) também afeta o tecido adiposo, ativando a degradação de TAG por causar fosforilação, dependente de cAMP, da perilipina e da lipase sensível a hormônio. As lipases ativadas liberam ácidos graxos livres, que são exportados como combustível para o fígado e outros tecidos, poupando glicose para o cérebro. O efeito final do glucagon é, portanto, estimular a síntese e a liberação da glicose pelo fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para serem usados no lugar da glicose por outros tecidos que não o cérebro. Todos esses efeitos do glucagon são mediados por fosforilação proteica dependente de cAMP.

No estado de jejum os tecidos dependentes de insulina utilizam relativamente pouca glicose – o músculo e o tecido adiposo, em conjunto, utilizam apenas 20% de toda a glicose disponível. Até 80% da totalidade de glicose é captada por tecidos independentes de insulina. Dessa parcela, 50% é utilizada pelo cérebro e 20% pelos eritrócitos. Após um jejum de 12 horas, 65-75% da glicose sintetizada é ainda derivada do glicogênio; a restante provém da gliconeogênese. Durante jejuns mais longos, a contribuição da gliconeogênese aumenta de forma constante. O músculo facilita a gliconeogênese ao liberar lactato, que é captado pelo fígado. O lactato é oxidado a piruvato, que entra na gliconeogênese. A nova glicose sintetizada é liberada pelo fígado e regressa ao músculo esquelético. Essa etapa encerra o círculo conhecido como ciclo de Cori  A baixa concentração de insulina contribui para a liberação de aminoácidos (principalmente alanina e glutamina) do músculo através da estimulação da proteólise muscular. A alanina, analogamente ao lactato, é captada pelo fígado e convertida em piruvato. Este ciclo glicose-alanina é idêntico ao ciclo de Cori. O terceiro substrato gliconeogênico, o glicerol, é liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis pela lipase hormônio sensível (lipólise), um processo estimulado pelo glucagon. Os ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis estimulam a cetogênese a partir de acetil-CoA. A cetogênese, por sua vez, gera acetoacetato, hidroxibutirato e o produto da descarboxilação espontânea do acetoacetato, a acetona (os produtos da cetogênese são coletivamente conhecidos como corpos cetônicos). Durante o jejum prolongado, os corpos cetônicos podem ser utilizados como substratos energéticos no coração, no músculo esquelético e também no cérebro.

Os três substratos-chave para a gliconeogênese são o lactato, a alanina e o glicerol

Gliconeogênese

A gliconeogênese é necessária à manutenção da glicose sanguínea durante o jejum e a inanição Durante o jejum e a inanição, quando o glicogênio hepático é esgotado, a gliconeogênese é essencial para a manutenção da homeostasia da glicose sanguínea. Diferentemente da glicogenólise, que pode ser rapidamente ativada em resposta à estimulação hormonal, a gliconeogênese aumenta mais lentamente, dependendo das mudanças na expressão de genes, e alcança atividade máxima após um período de horas  Ela se torna a fonte primária de nossa concentração sanguínea de glicose cerca de oito horas no estado pós-absortivo. A gliconeogênese necessita de uma fonte de energia para a biossíntese e uma fonte de carbono para a formação do esqueleto da molécula de glicose. Essa energia é fornecida pelo metabolismo de ácidos graxos liberados do tecido adiposo. Os esqueletos de carbono são fornecidos por três fontes primárias: Lactato produzido em tecidos como as hemácias e o músculo. Aminoácidos derivados de proteínas musculares. Glicerol liberado de triglicerídios durante a lipólise no tecido adiposo. Dentre estas, a proteína muscular é o principal precursor da glicose sanguínea durante o jejum e a inanição A velocidade da gliconeogênese frequentemente é limitada pela disponibilidade de substrato, incluindo a velocidade de proteólise no músculo ou, em alguns casos, da massa muscular. Durante o jejum prolongado, a má nutrição ou a inanição, perdemos massa adiposa e muscular. A gordura é usada tanto para as necessidades energéticas gerais do corpo quanto para o sustento da gliconeogênese, enquanto a maioria dos aminoácidos nas proteínas é convertida em glicose; A excreção de nitrogênio na urina (ureia) também é aumentada.

Gliconeogênese a partir do lactato

A gliconeogênese a partir do lactato é conceitualmente o oposto da glicólise anaeróbica, mas segue por uma via ligeiramente diferente, envolvendo enzimas mitocondriais e citosólicas. Durante a gliconeogênese hepática, o lactato é convertido em glicose, usando, em parte, as mesmas enzimas glicolíticas envolvidas na conversão de glicose em lactato. O ciclo do lactato, que envolve o fígado, as hemácias e o músculo, conhecido como ciclo de Cori O problema crítico na reversão da glicólise é a superação da irreversibilidade de três reações de cinases: glicocinase (GK), fosfofrutocinase-1 (PFK-1) e piruvato cinase (PK). A quarta cinase na glicólise, a fosfoglicerato cinase (PGK) catalisa uma reação de equilíbrio livremente reversível: uma reação de fosforilação em nível de substrato, transferindo um acil fosfato de alta energia no 1,3-bifosfoglicerato para uma ligação pirofosfato energeticamente similar no ATP. Para contornar as três reações irreversíveis na glicólise, o fígado usa quatro enzimas: A piruvato carboxilase (PC) na mitocôndria e a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) no citoplasma para desviar da reação da PK A frutose-1,6-bifosfatase (Fru-1,6-BPase) para desviar da reação da PFK-1 e a Glc-6-Pase para desviar da reação da GK. A gliconeogênese a partir do lactato envolve, primeiro, sua conversão em fosfoenolpiruvato (PEP), um processo que necessita de investimento de dois equivalentes de ATP devido à alta energia da ligação enol-fosfato no PEP. O lactato é primeiro convertido em piruvato pela lactato desidrogenase (LDH), que então entra na mitocôndria, onde é convertido a oxaloacetato pela PC, usando a biotina e o ATP. O oxaloacetato é reduzido a malato pela malato desidrogenase do ciclo TCA, sai da mitocôndria e é então reoxidado a oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica. O oxaloacetato citosólico é então descarboxilado pela PEPCK, usando GTP como cossubstrato, produzindo PEP. A energia para a síntese de PEP a partir do oxaloacetato é derivada da hidrólise do GTP e da descarboxilação do oxaloacetato. A glicólise pode agora prosseguir ao contrário a partir do PEP até que alcance a próxima reação irreversível, a catalisada pela PFK-1. Essa enzima é contornada por uma reação de hidrólise simples, catalisada pela Fru-1,6-BPase sem produção de ATP, revertendo a reação da PFK-1 e produzindo Fru-6-P. De modo similar, o desvio da GK é acompanhado pela hidrólise da Glc-6-P pela Glc-6-Pase, sem produção de ATP. A glicose livre é então liberada para o sangue. A gliconeogênese é relativamente eficiente — o fígado pode produzir um quilo de glicose por dia através da gliconeogênese e, de fato o faz, em pacientes diabéticos hiperglicêmicos e fracamente controlados. A gliconeogênese a partir do piruvato é moderadamente dispendiosa, necessitando de um gasto equivalente a 4 moles de ATP por mol de piruvato convertido em glicose 2 moles de ATP na reação da PC  2 moles de GTP na reação da PEPCK O ATP e o GTP são fornecidos pela oxidação de ácidos graxos

Gliconeogênese a partir de aminoácidos e glicerol

A maioria dos aminoácidos é glicogênica, isto é, após desaminação, seus esqueletos de carbono podem ser convertidos em glicose. A alanina e a glutamina são os principais aminoácidos exportados do músculo para a gliconeogênese. Suas concentrações relativas no sangue venoso proveniente do músculo excedem suas concentrações relativas nas proteínas musculares, indicando considerável remanejamento dos aminoácidos musculares para o fornecimento de substratos glicogênicos. A alanina é convertida diretamente em piruvato pela enzima alanina aminotransferase (alanina transaminase, ALT), e então a gliconeogênese procede como descrito para o lactato. Outros aminoácidos são convertidos em intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo do TCA), e então em malato para a gliconeogênese. O aspartato, por exemplo, é convertido em oxaloacetato pela aspartato aminotransferase (aspartato transaminase, AST), e o glutamato em α-cetoglutarato pela glutamato desidrogenase. Alguns aminoácidos glicogênicos são convertidos por vias menos diretas em alanina ou em intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico para a gliconeogênese. Os aminogrupos desses aminoácidos são convertidos em ureia, via ciclo da ureia nos hepatócitos, e a ureia é excretada na urina O glicerol entra na gliconeogênese no nível das trioses fosfato. Após a liberação de glicerol e dos ácidos graxos a partir do tecido adiposo no plasma, o glicerol capturado pelo fígado é fosforilado pela glicerol cinase. Após a ação da glicerol-3-fosfato desidrogenase, o glicerol entra na via gliconeogênica como di-hidroxiacetona fosfato. Somente o componente glicerol das gorduras pode ser convertido em glicose. A incorporação do glicerol em glicose requer apenas 2 moles de ATP por mole de glicose produzida.

Ciclo Alanina-Glicose

No ciclo da glicose-alanina vai haver o transporte dos grupos amino para o fígado de uma forma não tóxica. Nos músculos que degradam os aminoácidos para empregá-los como uma forma de combustível, os grupos amino são coletados por transaminação na forma de glutamato. O glutamato é então convertido em glutamina. A glutamina pode ser transportada até o fígado ou transferir seu grupo amino para o piruvato pela ação da alanina aminotransferase. Pela ação da mesma enzima, a alanina transfere o seu grupo amino para o a-cetoglutarato formando o glutamato. Uma parte do glutamato é transportado para a mitocôndria e sofre a ação da glutamato desidrogenase, liberando NH4. Desta forma a carga energética da gliconeogênese é imposta sobre o fígado e não sobre o músculo de tal forma que todo o ATP disponível no músculo pode ser destinado para a contração muscular.

A glicose não pode ser sintetizada a partir de ácidos graxos!

O metabolismo de ácidos graxos envolve sua conversão em dois passos de oxidação de carbono para formar a acetil-CoA, que então é metabolizada no ciclo do ácido tricarboxílico após a condensação com o oxaloacetato para formar citrato. Enquanto os carbonos do acetato são teoricamente disponíveis para a gliconeogênese pela conversão em malato, durante a via de citrato a malato, duas moléculas de CO2 são eliminadas nas reações da isocitrato e da α-cetoglutarato desidrogenase. Portanto, embora seja produzida energia no ciclo do ácido tricarboxílico, os dois carbonos investidos para a gliconeogênese a partir da acetil-CoA são perdidos como CO2 . Por essa razão, a acetil-CoA e, portanto, os ácidos graxos com número par de átomos de carbono não podem servir como substrato para a gliconeogênese. Entretanto, os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono e os ácidos graxos com cadeias ramificadas, que formam propionil-CoA, podem servir como precursores secundários para a gliconeogênese. A propionil-CoA é primeiro carboxilada a metilmalonil-CoA, que sofre reações de racemase e de mutase para formar a succinil-CoA, um intermediário do ciclo do ácido tricarboxílico. A succinil-CoA é convertida em malato, sai da mitocôndria, e é oxidada a oxaloacetato. Após a descarboxilação pela PEPCK, os três carbonos do propionato são conservados no PEP e na glicose.

Gliconeogênese Renal

Os rins contribuem para a homeostasia da glicose através de três mecanismos diferentes: a liberação de glicose para a circulação através da gliconeogênese, a captação de glicose da circulação para satisfazer as próprias necessidades energéticas e a reabsorção de glicose do filtrado glomerular Em humanos, apenas o fígado e o rim têm capacidade para realizar a gliconeogênese. Após uma noite de jejum, 75-80% da glicose liberada na circulação provêm do fígado, e os restantes 20-25% derivam do rim. Surpreendentemente, após uma refeição, a gliconeogênese renal aumenta cerca de duas vezes e é responsável por aproximadamente 60% da glicose endógena liberada no período pós-prandial (a gliconeogênese hepática diminui cerca de 80% nesta fase). A glutamina e o lactato são os precursores gliconeogênicos preferenciais do rim. As enzimas-chave da gliconeogênese, a piruvato carboxilase, o fosfoenol piruvato carboxicinase, a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase, são encontradas maioritariamente nas células corticais renais. A taxa de gliconeogênese depende da concentração de glicose, da disponibilidade de substrato e do controle hormonal. A insulina inibe a liberação de glicose pelo rim enquanto a epinefrina estimula sua liberação. O glucagon não tem nenhum efeito na liberação renal de glicose. A glicose produzida fornece ao cérebro e a outros órgãos um substrato energético necessário, particularmente quando a gliconeogênese hepática está comprometida: por exemplo, após transplantação hepática, na insuficiência hepática e durante jejum prolongado, hipoglicemia e acidose.

Balanço de Nitrogênio e Metabolismo de Proteínas

O nitrogênio é um componente fundamental dos aminoácidos , que são os blocos de construção moleculares das proteínas . Portanto, a medição de entradas e perdas de nitrogênio pode ser usada para estudar o metabolismo de proteínas.  O balanço nitrogenado positivo está associado a períodos de crescimento, hipotireoidismo , reparo tecidual e gravidez.  Isso significa que a ingestão de nitrogênio no corpo é maior do que a perda de nitrogênio do corpo, portanto, há um aumento no total de proteínas do corpo. O balanço nitrogenado negativo está associado a queimaduras, lesões teciduais graves, febre, hipertireoidismo , doenças debilitantes e durante os períodos de jejum.  Isso significa que a quantidade de nitrogênio excretada do corpo é maior do que a quantidade de nitrogênio ingerida.  Um balanço nitrogenado negativo pode ser usado como parte de uma avaliação clínica da desnutrição. O balanço de nitrogênio é o método tradicional de determinar as necessidades de proteína da dieta.  Determinar as necessidades de proteína da dieta usando o balanço de nitrogênio requer que todas as entradas e perdas de nitrogênio sejam cuidadosamente coletadas, para garantir que todas as trocas de nitrogênio sejam contabilizadas.  Para controlar as entradas e perdas de nitrogênio, os estudos de balanço de nitrogênio geralmente exigem que os participantes comam dietas muito específicas (para que a ingestão total de nitrogênio seja conhecida) e permaneçam no local do estudo durante o estudo (para coletar todas as perdas de nitrogênio) .  Devido a essas condições, pode ser difícil estudar as necessidades proteicas da dieta de certas populações usando a técnica do balanço de nitrogênio (por exemplo, crianças).  O nitrogênio dietético, a partir de proteínas metabolizadoras e outros compostos contendo nitrogênio, tem sido associado a mudanças na evolução do genoma.  Espécies que obtêm energia principalmente da metabolização de compostos ricos em nitrogênio usam mais nitrogênio em seu DNA do que espécies que decompõem principalmente carboidratos para obter energia.  O nitrogênio dietético altera o viés de códons e a composição do genoma em microrganismos parasitas. 

Glicogenólise Hepática

A glicogênio fosforilase hepática permite a rápida liberação de glicose para o sangue durante o estado pós-absortivo Assim como a maioria das vias metabólicas, enzimas separadas, algumas vezes em compartimentos subcelulares separados, são necessárias para vias reversas. A via da glicogenólise  se inicia com a remoção dos abundantes resíduos de glicose externos unidos por ligações α1 → 4 no glicogênio. Isso é consumado não por uma hidrolase, mas pela glicogênio fosforilase, uma enzima que usa o fosfato citosólico e libera glicose do glicogênio na forma de Glc-1-P. A Glc-1-P é isomerizada pela fosfoglicomutase a Glc-6-P, colocando-a no topo da via glicolítica; A reação de fosforilase, com efeito, desvia a necessidade por ATP nas reações da hexocinase e glicocinase. No fígado, a glicose é liberada da Glc-6-P pela glicose-6-fosfatase (Glc-6-Pase) e a glicose sai via transportador GLUT-2 para o sangue. O passo regulatório, limitante da velocidade na glicogenólise, é catalisado pela fosforilase, a primeira enzima na via. A fosforilase é específica para ligações glicosídicas α1 → 4; ela não pode quebrar ligações α1 → 6. Além disso, essa grande enzima não pode alcançar eficientemente os resíduos de glicose das ramificações. Assim, a fosforilase cliva os resíduos externos de glicose até que as ramificações tenham três ou quatro resíduos de extensão, então a enzima desramificadora, que tem as atividades de transglicosilase e de glicosidade, move um pequeno segmento de resíduos de glicose ligados às ramificações α1 → 6 para a porção terminal de uma cadeia α1 → 4 adjacente, deixando um único resíduo de glicose no ponto de ramificação. Essa glicose é então removida pela atividade exo-1,6-glicosidase desramificadora, permitindo que a glicogênio fosforilase proceda com a degradação da extensão da cadeia α1 → 4 até que outro ponto de ramificação se aproxime, permitindo a repetição das reações da transglicosilase e glicosidase. Cerca de 90% da glicose é liberada do glicogênio como Glc-1-P, e o remanescente, derivado dos resíduos da ramificação α1 → 6, como glicose livre. Três hormônios (insulina, glucagon e cortisol) contrarregulam a glicogenólise e a gliconeogênese A glicogenólise é ativada no fígado em resposta a uma demanda de glicose sanguínea, por causa de sua utilização durante o estado pós-absortivo ou em preparação para a utilização aumentada de glicose em resposta a estresse. Existem três principais ativadores hormonais da glicogenólise: glucagon, epinefrina (adrenalina) e cortisol

Glicogenólise Hepática pela Epinefrina

A epinefrina ativa a glicogenólise durante o estresse aumentando a concentração sanguínea de glicose A epinefrina trabalha através de vários receptores diferentes em diferentes células. Os receptores mais bem estudados são os receptores α e β-adrenérgicos; eles reconhecem diferentes características da molécula de epinefrina, ligam-se à epinefrina com diferentes afinidades, trabalham por diferentes mecanismos e são inibidos por diferentes classes de fármacos. Durante a hipoglicemia grave, o glucagon e a epinefrina trabalham juntos para ampliar a resposta glicogenolítica no fígado. Entretanto, mesmo quando a glicose sanguínea está normal, a epinefrina é liberada em resposta às ameaças reais ou percebidas, causando aumento na glicose sanguínea para garantir a resposta de “luta ou fuga”. A cafeína do café e a teofilina do chá são inibidores da fosfodiesterase e também causam aumento no cAMP hepático e na glicose sanguínea. A ação da epinefrina sobre a glicogenólise hepática procede por duas vias. Uma delas, através do receptor β-adrenérgico da epinefrina, é similar àquela do glucagon, envolvendo um receptor específico para epinefrina na membrana plasmática, proteínas G e cAMP.           A resposta à epinefrina aumenta os efeitos do glucagon durante a hipoglicemia grave (estresse metabólico) e também explica, em parte, a taquicardia, o suor, os tremores e a ansiedade associados à hipoglicemia. A epinefrina também trabalha simultaneamente através do receptor α, mas por um mecanismo diferente. A ligação aos receptores α também envolve proteínas G, elementos comuns na transdução do sinal de hormônios, mas, nesse caso, a proteína G é específica para a ativação de uma isoenzima específica de membrana da fosfolipase C (PLC), que é específica para a quebra de um fosfolipídio de membrana, o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2 ). Ambos os produtos da ação da PLC, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3 ), agem como segundos mensageiros da ação da epinefrina. O DAG ativa a proteína cinase C (PKC) que, assim como a PKA, inicia a fosforilação dos resíduos de serina e de treonina nas proteínas-alvo. O IP3 promove o transporte de Ca 2+ para o citosol. O Ca 2+ então se liga à proteína citoplasmática calmodulina, que se liga e ativa a fosforilase cinase, levando à fosforilação independente de cAMP e ativação da fosforilase. A proteína cinase dependente de Ca 2+ -calmodulina e outras enzimas também são ativadas, pela fosforilação ou pela associação com o complexo Ca 2+ -calmodulina. Portanto, uma série de vias metabólicas é ativada em resposta ao estresse, especialmente aquelas envolvidas na mobilização das reservas energéticas.

Glicogenólise Hepática

Cascata de eventos 1. Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da célula hepática. 2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina. 3. Que ativa a proteína reguladora da proteína cinase; 4. Que ativa a proteína cinase. 5. Que ativa a fosforilase cinase b. 6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a. 7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato. 8. Que é, então, desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas.

Glicogenólise no músculo

O músculo é desprovido de um receptor de glucagon e de glicose-6-fosfatase, e retém a glicose para o metabolismo energético mesmo durante a hipoglicemia A localização tecidual dos receptores hormonais fornece especificidade tecidual para a ação dos hormônios. Assim, somente aqueles tecidos com receptores para glucagon respondem a esse hormônio. O músculo pode ser rico em glicogênio, mesmo durante a hipoglicemia, mas não tem os receptores de glucagon nem Glc-6-Pase. Por esse motivo, o glicogênio muscular não pode ser mobilizado para reabastecer a glicose sanguínea. A glicogenólise muscular é ativada em resposta à epinefrina através do receptor β-adrenérgico cAMP-dependente, mas a glicose é metabolizada através da glicólise para a produção de energia. Isso ocorre não somente durante as situações de luta ou fuga, mas também em resposta às demandas metabólicas durante o exercício prolongado. Existem dois importantes mecanismos independentes de hormônio para a ativação da glicogenólise no músculo.  Primeiro, o influxo de Ca 2+ para o citoplasma do músculo em resposta à estimulação do nervo ativa a forma basal não fosforilada da fosforilase cinase pela ação do complexo Ca 2+ -calmodulina.            Essa ativação independente de hormônio da fosforilase proporciona a rápida ativação da glicogenólise durante explosões curtas de exercício, mesmo na ausência da ação da epinefrina. O segundo mecanismo para a ativação da glicogenólise muscular envolve a ativação alostérica direta da fosforilase pelo AMP.            O uso aumentado do ATP durante uma rápida explosão de atividade muscular leva ao rápido acúmulo de ADP, que é convertido em parte a AMP pela ação da enzima miocinase (adenilato cinase), que catalisa a reação.

Lipólise

Lipólise é um processo pelo qual há a degradação de lipídios em ácidos graxos e glicerol. Ocorre no tecido adiposo. Ela é um processo oposto ao da lipogênese, e é promovida sobretudo pela secreção de glucagon, o hormônio contrarregulatório da insulina. Quando o sangue está com a concentração de glicose abaixo do normal (hipoglicemia), o pâncreas tende a secretar o hormônio glucagon, esse hormônio faz com que o fígado tenda a liberar glicose no sangue, a qual advém da quebra do glicogênio hepático e da gliconeogênese. A secreção de glucagon também atua no tecido adiposo, causando a metabolização de seus triglicerídeos armazenados, que vão para a corrente sanguínea e se aglomeram nas lipoproteínas de baixa densidade (VLDL e LDL), de modo que podem ser transportadas até o fígado. Quando as VLDL e LDL chegam até o fígado, os triglicerídeos que estavam sendo transportados são captados e metabolizados, de modo que a quebra deles produz ácidos graxos e glicerol, o glicerol é transformado então em glicose, a qual parte é liberada para a corrente sanguínea e parte serve para repor o glicogênio hepático. É muito importante não confundir triglicerídeos com ácidos graxos, pois o organismo humano não é capaz de produzir glicose a partir de ácidos graxos em nenhuma hipótese. Entretanto, o triglicerídeo, sinônimo de triacilglicerol, é uma molécula formada por uma parte ou "cabeça" de glicerol unida a três ácidos graxos. A quebra do triglicerídeo em 3 moléculas de ácidos graxos e 1 de glicerol pode fornecer o substrato para a gliconeogênese, o glicerol. Outros promotores da lipólise são a adrenalina e a epinefrina.

Cetogênese

A cetogênese é uma via para regeneração da CoA a partir do excesso de acetil-CoA O fígado utiliza os ácidos graxos como fonte de energia para a gliconeogênese durante o jejum e a inanição. As gorduras são uma fonte rica de energia e, em condições de jejum ou inanição, as concentrações de ATP e NADH derivadas das gorduras são elevadas nas mitocôndrias hepáticas, o que inibe a reação da isocitrato desidrogenase e muda o equilíbrio oxaloacetato-malato no sentido do malato. Os intermediários do ciclo do TCA que são formados a partir dos aminoácidos liberados do músculo, como parte da resposta ao jejum e à inanição, também são convertidos em malato no ciclo do TCA, e, posteriormente, o malato sai da mitocôndria para participar da gliconeogênese. O baixo nível de oxaloacetato resultante na mitocôndria hepática limita a atividade do ciclo do TCA, o que leva à incapacidade de metabolizar eficientemente a acetil-CoA no ciclo do TCA. Embora o fígado possa obter energia suficiente para suportar a gliconeogênese apenas pelas enzimas da β-oxidação, que geram ambos FADH2 e NADH, o acúmulo de acetil-CoA, com concomitante depleção de CoA, limita a β-oxidação. O que o fígado faz com o excesso de acetil-CoA que se acumula no jejum ou na inanição? O problema de lidar com o excesso de acetil-CoA é crítico, porque o CoA está presente somente em quantidades catalíticas nos tecidos e o CoA livre é requerido para iniciar e continuar o ciclo da β-oxidação que é a primeira fonte de ATP no fígado durante a gliconeogênese. Para reciclar a acetil-CoA, o fígado utiliza uma via única conhecida como cetogênese, na qual a CoA livre é regenerada e o grupo acetato aparece no sangue sob a forma de três derivados lipídicos hidrossolúveis: acetoacetato, β-hidroxiburiato e acetona. A via de formação destes “corpos cetônicos” envolve a síntese e a decomposição da hidroximetilglutaril (HMG)-CoA na mitocôndria. O fígado é o único órgão que contém a HMG-CoA sintase e liase, mas é deficiente em enzimas necessárias para o metabolismo dos corpos cetônicos, o que explica a exportação deles para o sangue. Os corpos cetônicos são distribuídos para os tecidos extra-hepáticos, incluindo o músculo esquelético e o músculo cardíaco, onde eles são convertidos em derivados da CoA para o metabolismo. Os corpos cetônicos são uma fonte eficiente de energia  durante o jejum e a inanição, e parecem ser utilizados nos músculos de acordo com a sua concentração plasmática. Eles são utilizados nos músculos esquelético e cardíaco proporcionalmente à sua concentração plasmática. Durante a inanição, o cérebro também passa a fazer uso dos corpos cetônicos para obter mais de 50% de suas necessidades energéticas, poupando glicose e reduzindo a demanda da degradação das proteínas musculares para a gliconeogênese.