Zusammenfassung der Ressource
Farmacocinética y farmacodinamia
- Definiciones
- La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo
hace con un fármaco
- propiedades farmacocinéticas
- Absorción: primera, la absorción desde el sitio de administración permite la entrada del fármaco (ya sea de forma
directa o indirecta) en el plasma.
- Distribución: segunda, el fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos
intersticiales e intracelulares.
- Metabolismo: tercera, el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.
- Eliminación: por último, el fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces.
- farmacodinamia describe lo que el fármaco hace con el cuerpo
- VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DEL
FÁRMACO
- Enteral
- Es el método más frecuente,
conveniente y económico de
administrar un medicamento
- Este puede ser:
- Oral
- Los medicamentos orales son fácilmente administrados por el propio paciente y las
toxicidades, sobredosis o ambas de los fármacos orales pueden solucionarse
fácilmente con antídotos, como el carbón activado.
- Preparaciones orales
- Preparaciones con cubierta entérica
- Es un recubrimiento químico que protege el medicamento del ácido gástrico, llevándolo
entonces al intestino que es menos ácido, donde el recubrimiento se disuelve y libera el
fármaco.
- Preparaciones de liberación extendida
- tienen recubrimientos o ingredientes especiales que controlan la liberación del
fármaco, lo que permite una absorción más lenta y una duración más prolongada de
la acción.
- Sublingual/bucal:
- Implica colocar el medicamento entre el carrillo y la encía. Las vías tanto
sublingual como bucal de absorción tienen varias ventajas, que incluyen su
facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente
gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso
- Bucal
- Implica colocar el medicamento entre el carrillo y la encía. Las vías tanto sublingual como
bucal de absorción tienen varias ventajas, que incluyen su facilidad de administración,
absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del
metabolismo de primer paso
- Parenteral
- Introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica se usa para fármacos que se absorben
de forma deficiente en las vías gastrointestinales, también se usa para pacientes que no pueden tomar
medicamentos por vía oral (pacientes inconscientes) y en casos en que se requiere un inicio rápido de
la acción.
- Principales vías parenterales
- Intravenosa (IV)
- La administración IV permite un efecto rápido y un grado máximo de control
sobre la cantidad de fármaco administrada. Cuando se inyecta en forma de
bolo, la cantidad total del fármaco se administra a la circulación sistémica casi
de inmediato.
- Intramuscular (IM)
- los fármacos administrados por vía IM pueden estar en soluciones acuosas, que se
absorben con rapidez, o en preparaciones de depósito especializadas, que se absorben
lentamente.
- Subcutánea
- Proporciona absorción a través de difusión simple y es más lenta que la vía IV. La
inyección SC minimiza los riesgos de hemólisis o trombosis
- Intradérmica
- Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la
epidermis. Los agentes para determinación diagnóstica y desensibilización
suelen administrarse por esta vía.
- Inhalación oral y preparaciones nasales
- tanto la inhalación oral como las vías nasales de administración permiten suministrar con
rapidez un fármaco a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las
vías 24 respiratorias y el epitelio pulmonar.
- Transdérmica
- Esta vía de administración obtiene efectos sistémicos mediante la aplicación de medicamentos a la piel, por lo
general mediante un parche transdérmico
- Intratecal/intraventricular
- la barrera hematoencefálica suele retrasar o prevenir la absorción de los
fármacos en el sistema nervioso central. Cuando se requiere de efectos
locales y rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en
el líquido cefalorraquídeo.
- Tópica
- La aplicación tópica se usa cuando se busca un efecto local del fármaco.
- Rectal
- debido a que 50% del drenaje de la región rectal evita la circulación portal, la biotransformación de fármacos por el hígado
se minimiza con la administración rectal.
- La absorción rectal suele ser errática e incompleta y muchos fármacos irritan la mucosa
rectal.
- ABSORCIÓN DE
FÁRMACOS
- Es la transferencia de un fármaco del sitio de administración al torrente sanguíneo. La
velocidad y extensión de absorción dependen del ambiente en que se absorbe el fármaco, las
características químicas del mismo y su vía de administración
- Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal
- Dependiendo de sus propiedades químicas, los fármacos pueden absorberse a partir del tracto gastrointestinal
mediante difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo o endocitosis
- Difusión pasiva
- el fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración. La difusión pasiva no involucra a
un transportador, no es saturable y muestra una baja especificidad estructural.
- Difusión facilitada
- Otros agentes pueden entrar a la célula a través de proteínas transportadoras transmembranas que facilitan el paso de
moléculas de gran tamaño.
- No requiere energía, puede ser saturada y puede verse inhibida por compuestos que compiten por el transportador.
- Transporte activo
- Este modo de entrada del fármaco también incluye a proteínas transportadoras específicas que abarcan la membrana.
Sin embargo, el transporte activo es dependiente de energía, impulsado por la hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP).
- Endocitosis y exocitosis
- este tipo de absorción se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la
membrana celular
- consiste en la membrana celular que rodea el fármaco y lo transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena
del fármaco
- Factores que influyen sobre la absorción
- Efecto del pH sobre la absorción del fármaco
- la mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA) liberan un protón (H+),
produciendo un anión (A–) cargado: HA ⇄ H+ + A−
- Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+. Sin embargo, la forma protonada de los fármacos básicos suele
estar cargada y la pérdida de un protón produce la base sin cambio (B): BH+ ⇄ B + H+
- Un fármaco pasa a través de las membranas con mayor facilidad si no ha sufrido cambios
- Flujo de sangre al sitio de absorción
- los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago, por lo que se favorece la absorción intestinal frente
a la gástrica.
- Área de superficie total disponible para absorción
- Con una superficie rica en borde en cepillo que contiene microvellosidades, el intestino tiene un área de superficie de
unas mil veces la del estómago, haciendo más eficiente la absorción del fármaco a lo largo del intestino.
- Tiempo de contacto en la superficie de absorción
- si un fármaco se mueve a partir del tracto gastrointestinal con gran rapidez, como puede pasar con la 31 diarrea
intensa, no se absorbe bien. A la inversa, cualquier cosa que retrase el transporte del fármaco del estómago al intestino
retrasa la velocidad de absorción.
- Expresión de glucoproteína P
- Reduce la absorción de fármacos. Además de transportar muchos fármacos fuera de las células, también se relaciona
con resistencia a múltiples fármacos.
- Biodisponibilidad
- Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si 100 mg de un
fármaco se administra por vía oral y se absorben 70 mg sin cambios, la biodisponibilidad es de 0.7 o 70%.
- Determinación de biodisponibilidad
- la biodisponibilidad se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía
particular de administración con concentraciones que se alcanzan mediante administración IV. Después de la
administración IV, 100% del fármaco entra rápidamente a la circulación. Cuando el fármaco se administra por vía oral,
solo parte de la dosis administrada aparece en el plasma.
- Factores que influyen sobre la biodisponibilidad
- En contraste con la administración IV, que otorga una biodisponibilidad de 100%, los fármacos administrados por vía
oral a menudo pasan por metabolismo de primer paso.
- Metabolismo hepático de primer paso
- cuando se absorbe un fármaco a partir del tracto gastrointestinal, entra a la circulación portal antes
de entrar a la circulación sistémica
- Si el fármaco se metaboliza con rapidez en el hígado o en el intestino durante este paso inicial, la
cantidad de fármaco sin cambio que entra a la circulación sistémica disminuye. Esto se conoce como
metabolismo de primer paso.
- Solubilidad del fármaco
- los fármacos muy hidrofílicos se absorben de forma deficiente debido a la incapacidad para cruzar
las membranas celulares ricas en lípidos. Resulta paradójico que los fármacos que son
extremadamente lipofílicos también se absorben de forma deficiente, debido a que son insolubles
en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las células.
- Inestabilidad química
- algunos fármacos, como la penicilina G, son inestables en el pH de los contenidos gástricos. Otros,
como la insulina, se destruyen en las vías gastrointestinales por enzimas degradativas
- Naturaleza de la formulación farmacológica
- La absorción del fármaco
puede verse alterada por factores que no están relacionados con la química del fármaco. Por
ejemplo, el tamaño de la partícula, la forma de la sal, el polimorfismo del cristal, el recubrimiento
entérico y la presencia de excipientes (como agentes de unión y dispersión) pueden influir sobre
- Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
- Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad
comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas.
- DISTRIBUCIÓN
FARMACOLÓGICA
- Es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al
líquido extracelular y a los tejidos.
- Flujo de sangre
- La velocidad del flujo de sangre a los capilares tisulares varía ampliamente. Por ejemplo, el flujo
sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos
esqueléticos. El tejido adiposo, la piel y las vísceras tienen velocidades incluso más bajas de flujo
sanguíneo. La variación en el flujo sanguíneo explica parcialmente la breve duración de la hipnosis
producida por un bolo IV de propofol
- Permeabilidad capilar
- La permeabilidad capilar se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del
fármaco. La estructura capilar varía en términos de la fracción de la membrana basal expuesta por
uniones de hendiduras entre las células endoteliales. En el hígado y el bazo, una porción significativa
de la membrana basal está expuesta debido a grandes capilares discontinuos a través de los cuales
pueden pasar grandes proteínas plasmáticas
- Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos
- Unión a proteínas plasmáticas
- la unión reversible a proteínas plasmáticas aísla los fármacos en una forma no difundible y hace
más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular.
- Unión a las proteínas tisulares
- Muchos fármacos se acumulan en los tejidos, llevando a mayores concentraciones en tejidos que en
líquido intersticial y sangre. Los fármacos pueden acumularse debido a la unión a lípidos, proteínas
o ácidos nucleóticos.
- Lipofilicidad
- La naturaleza química de un fármaco influye en gran medida sobre su capacidad para cruzar las
membranas celulares. Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las
membranas biológicas. Estos fármacos se disuelven en las membranas lípidas y penetran la
totalidad de la superficie celular.
- Volumen de distribución
- El volumen aparente de distribución, Vd, se define como el volumen de líquido que se requiere para
contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma. Se
calcula al dividir la dosis que eventualmente llega a la circulación sistémica entre la concentración
plasmática al tiempo cero (C0).
- Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo:
- una vez que el fármaco entra al cuerpo, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres
compartimientos funcionales distintos de agua corporal o de quedar aislado en un sitio celular.
- Compartimiento plasmático:
- si un fármaco tiene un alto peso molecular o está extensamente unido a proteína, es demasiado
grande para pasar a través de las uniones de hendidura de los capilares y, por lo tanto, queda
atrapado de forma efectiva dentro del compartimiento plasmático (vascular).
- Líquido extracelular
- si un fármaco tiene bajo peso molecular pero es hidrofílico, puede pasar a través de las uniones de
hendidura endoteliales de los capilares hacia el líquido intersticial.
- Agua corporal total
- si un fármaco tiene un bajo peso molecular y tiene suficiente lipofilicidad, puede moverse hacia el
intersticio a través de las uniones de hendidura y pasar a través de las membranas celulares hacia el
líquido intracelular.
- Determinación del Vd
- El hecho de que la depuración farmacológica suela ser un proceso de primer orden permite el
cálculo de Vd. Primer orden significa que una fracción constante del fármaco se elimina por unidad
de tiempo. Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la
concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo
- Efecto del Vd en la vida media del fármaco
- El Vd tiene una importante influencia en la vida media de un fármaco porque la eliminación del
fármaco depende de la cantidad de medicamento que llega al hígado o al riñón (u otros órganos
donde ocurre el metabolismo) por unidad de tiempo. La llegada del fármaco a los órganos de
eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma.
Si el fármaco tiene un gran Vd, la mayoría se encuentra en el espacio extraplasmático y no está
disponible para los órganos de excreción.
- DEPURACIÓN FARMACOLÓGICA A TRAVÉS DEL METABOLISMO
- Una vez que el fármaco entra al cuerpo, comienza el proceso de eliminación. Las tres vías principales
de eliminación son el metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria. En
conjunto, estos procesos de eliminación disminuyen la concentración plasmática de forma
exponencial. Esto es, una fracción constante del fármaco se elimina en una unidad de tiempo
determinada
- El metabolismo resulta en productos con una mayor polaridad, que permite que se elimine el
fármaco. La depuración (CL) estima el volumen de sangre del que se depura el fármaco por unidad
de tiempo. La CL total es un estimado compuesto que refleja todos los mecanismos de eliminación
farmacológica
- Cinética del metabolismo
- Cinética de primer orden
- la transformación metabólica de los fármacos es catalizada por enzimas y la mayoría de las
reacciones obedecen a la cinética de Michaelis-Menten, donde Km es la constante de Michaelis (la
concentración del sustrato a la mitad de su velocidad máxima).
- Cinética de orden cero
- con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes. Por lo
tanto, [C] es mucho mayor que Km, y la ecuación de velocidad se vuelve
- Reacciones del metabolismo del fármaco
- El riñón no puede excretar de forma eficiente los fármacos lipofílicos que cruzan con facilidad las
membranas celulares y se reabsorben en los túbulos contorneados distales. Por lo tanto, los agentes
liposolubles se metabolizan primero en sustancias más polares (hidrofílicas) en el hígado mediante
dos grupos generales de reacciones, llamadas de fase I y de fase II
- Fase I
- Las reacciones de fase I convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o
desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2. Las reacciones de fase I suelen
involucrar reducción, oxidación o hidrólisis. El metabolismo de fase I puede aumentar, disminuir o
no tener efecto alguno sobre la actividad farmacológica.
- Reacciones de fase I que utilizan el sistema P450
- Las reacciones de fase I que participan con mayor frecuencia en el metabolismo farmacológico se
catalizan por el sistema del citocromo P450 (CYP). El sistema P450 es importante para el
metabolismo de muchos compuestos endógenos (como los esteroides, lípidos) y para la
biotransformación de sustancias exógenas (fármacos, carcinógenos y contaminantes ambientales).
- Nomenclatura:
- El nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la
subfamilia, por ejemplo, CYP3A . Un segundo número indica la isoenzima específica, como en CYP3A4.
- Especificidad
- Debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas
diferentes de P450. Estas enzimas tienen la capacidad de modificar una gran cantidad de sustratos
estructuralmente diversos. Además, un fármaco individual puede ser un sustrato para más de una
isoenzima. Cuatro isoenzimas (CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9, y CYP1A2) son responsables de la gran
mayoría de las reacciones catalizadas por P450
- Variabilidad genética
- las enzimas P450 exhiben una variabilidad genética considerable entre individuos y grupos raciales.
Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos
adversos. CYP2D6, en particular, exhibe polimorfismo genético. Las mutaciones CYP2D6 resultan en
capacidades muy bajas para metabolizar sustratos.
- Inductores CYP
- las enzimas dependientes de CYP450 son un objetivo importante para las interacciones
farmacológicas farmacocinéticas. Ciertos fármacos (p. ej., fenobarbital, rifampicina y
carbamazepina) son capaces de inducir isoenzimas CYP.
- Inhibidores CYP
- la inhibición del metabolismo de los fármacos puede conducir a aumentos significativos en la
concentración plasmática del fármaco y resultar en efectos adversos o toxicidad farmacológica.
- Reacciones de fase I que no afectan el sistema P450
- Estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina),
deshidrogenación de alcohol
- Fase II
- Esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente
polar, puede ser excretado por los riñones. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I siguen siendo
demasiado lipofílicos para excretarse. Una reacción de conjugación subsecuente con un sustrato
endógeno, como ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético o aminoácido, resulta en
compuestos polares, por lo general más hidrosolubles, que a menudo son terapéuticamente
inactivos.
- DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN
- Los fármacos deben ser lo suficientemente polares para eliminarse del cuerpo. La eliminación de los
fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a
través del riñón hacia la orina. Los pacientes con disfunción renal pueden ser incapaces de excretar
fármacos y están en riesgo de acumulación de fármaco y efectos adversos.
- Eliminación renal de un fármaco
- Un fármaco pasa por diversos procesos en el riñón antes de su eliminación: filtración glomerular,
secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva.
- Filtración glomerular
- los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo
capilar glomerular. El fármaco libre (no unido a albúmina) fluye a través de las hendiduras capilares
en el espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular
- La filtración glomerular (FG) es normalmente de 120 mL/min/1.73m2 pero puede disminuir de forma
significativa en la enfermedad renal. Sin embargo, las variaciones en la filtración glomerular y la
unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso.
- Secreción tubular proximal
- los fármacos que no se transfirieron en el filtrado glomerular dejan los glomérulos a través de las
arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz néfrica en el túbulo
proximal. La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte
activo que requieren energía: uno para aniones
- Cada uno de estos sistemas de transporte muestra una baja especificidad y puede transportar
muchos compuestos. Así, la competencia entre los fármacos para estos transportadores puede
ocurrir dentro de cada sistema de transporte.
- Reabsorción tubular distal
- A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración
aumenta y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si no está cargado, puede difundirse al
exterior de la luz néfrica, de vuelta a la circulación sistémica
- EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS
- La excreción farmacológica también puede ocurrir a través de los intestinos, la bilis, los
pulmones y la leche materna, entre otros. Los fármacos que no se absorben después de la
administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se
excretan en las heces. Los fármacos participan sobre todo en la eliminación de gases anestésicos
- Depuración corporal total
- La depuración corporal total (sistémica), CLtotal, es la suma de todas las depuraciones de los
órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan. El riñón suele ser el principal
órgano de excreción. El hígado también contribuye a la depuración farmacológica a través del
metabolismo o la excreción en la bilis o ambos.
- Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco
- Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere
ajustar la dosis. Los pacientes que pueden tener un aumento en la vida media del fármaco
incluyen a aquellos con
- Disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la
insuficiencia cardiaca o la hemorragia
- Menor capacidad para extraer el fármaco del plasma
- Disminución del metabolismo
- DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN
- Para iniciar la farmacoterapia, el médico debe elegir la vía apropiada de administración,
dosificación e intervalo de dosis. La selección de un esquema depende de varios factores del
paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las
concentraciones terapéuticas de un fármaco.
- Esquemas de infusión continua
- Con la infusión IV continua, la velocidad de entrada al cuerpo es constante. La mayoría de los
fármacos exhiben eliminación de primer orden, es decir, una fracción constante del fármaco se
depura por unidad de tiempo.
- Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua
- Después de iniciar una infusión IV continua, la concentración plasmática del fármaco se eleva
hasta que se alcanza un estado estable (la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la
velocidad de administración del fármaco), momento en que la concentración plasmática del
fármaco permanece constante.
- Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable
- Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en
estado estable
- la concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en
estado estable, Css. La constante de velocidad para alcanzar un estado estable es la constante de
velocidad para la eliminación corporal total del fármaco.
- Esquemas de dosis fija/tiempo fijo
- La administración de un fármaco a dosis fija más que mediante infusión continua a menudo es
más conveniente. Sin embargo, las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a
intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante
del fármaco, que contrasta con el suave ascenso de la concentración del fármaco con infusión
continua.
- Inyecciones IV múltiples
- cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración
plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable
- Debido a que la mayoría de intervalos se administran a intervalos menores de 5 vidas medias y
se eliminan de forma exponencial con el tiempo, parte del fármaco de la primera dosis
permanece en el cuerpo cuando se administra la segunda dosis, parte de la segunda dosis
permanece cuando se administra la tercera dosis y así sucesivamente. Por lo tanto, el fármaco se
acumula hasta que, con el intervalo de dosificación, la velocidad de eliminación del fármaco es
igual a la velocidad de administración del fármaco y se alcanza un estado estable.
- Efecto de la frecuencia de dosificación
- Con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco
oscila alrededor de una media. Usando dosis más reducidas a intervalos más breves se reduce la
amplitud de las fluctuaciones en la concentración del fármaco. Sin embargo, la frecuencia de
dosificación no cambia ni la magnitud de la Css ni la velocidad con que se alcanza la Css.
- Ejemplo de consecución de un estado estable usando diferentes
esquemas de dosificación
- Al final del primer intervalo de dosificación, permanecen 0.50 unidades del fármaco de la
primera dosis cuando se administra la segunda dosis. Al final del segundo intervalo de
dosificación, 0.75 unidades están presentes cuando se administra la tercera dosis. La cantidad
mínima del fármaco que permanece durante el intervalo de dosificación se aproxima de forma
progresiva a 2.00 unidades.
- Administraciones orales múltiples:
- la mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que
se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día. En contraste con la inyección IV, los
medicamentos administrados por vía oral pueden absorberse lentamente y la concentración
plasmática del fármaco se ve influida tanto por la velocidad de absorción como por la velocidad
de eliminación
- Optimización de la dosis
- El objetivo de la farmacoterapia es alcanzar y mantener concentraciones dentro de una ventana
de respuesta terapéutica al tiempo que se minimizan la toxicidad y los efectos adversos. Con un
ajuste cuidadoso, la mayoría de los fármacos pueden alcanzar este objetivo
- Dosis de mantenimiento
- los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana
terapéutica. Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css.
- Dosis de carga
- En ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej.,
en infecciones graves o arritmias). Por lo tanto, se administra una “dosis de carga” del fármaco
para alcanzar la concentración plasmática deseada con rapidez, seguida por una dosis de
mantenimiento para mantener el estado estable
- Ajuste de la dosis
- la cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente
promedio”. Este abordaje pasa por alto la variabilidad entre pacientes en parámetros
farmacocinéticos como depuración y Vd, que son bastante significativos en ciertos casos.
- Interaciones farmaco recector y farmaco dinamia
- La mayoría de los fármacos ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos, al interactuar con
macromoléculas objetivo especializadas llamadas receptores, que están presentes sobre o
dentro de la célula.
- TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
- Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales. Un
fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para
iniciar una serie de reacciones que a la larga resulta en una respuesta intracelular específica. Los
“segundos mensajeros” o moléculas efectoras son parte de la cascada de eventos que traducen
la unión de un agonista en una respuesta celular.
- El complejo fármaco-receptor
- Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico
para un agonista particular y produce una respuesta única. Las membranas celulares cardiacas,
por ejemplo, contienen receptores β-adrenérgicos que se unen y responden a epinefrina o
norepinefrina. Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y
responden a acetilcolina. Estas dos poblaciones de receptores interactúan de forma dinámica
para controlar las funciones vitales del corazón.
- La magnitud de la respuesta celular es proporcional al número de complejos fármaco-receptor.
- Estados de receptores
- Existen receptores en al menos dos estados, inactivo (R) y activo (R*), que están en equilibrio
reversible entre sí, por lo general favoreciendo el estado inactivo. La unión de agonistas hace que
el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.
- Los antagonistas son fármacos que se unen al receptor pero que no aumentan la fracción de R*,
en lugar de ello estabilizan la fracción de R.
- Principales familias de receptores
- Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce
una respuesta medible. Así, las enzimas, los ácidos nucleicos y las proteínas estructurales
pueden actuar como receptores para fármacos o agonistas endógenos.
- Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando
- la porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de
unión al fármaco. Este sitio regula la abertura del poro a través del cual los iones pueden fluir a
través de las membranas celulares
- El canal suele cerrarse hasta que el receptor es activado por un agonista, que abre el canal unos
cuantos milisegundos.
- Dependiendo del ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas
funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular.
- Receptores transmembrana acoplados a proteína G
- la porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción
intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G
- La unión de un agonista al receptor aumenta la unión de GTP a la subunidad α, causando
disociación del complejo α-GTP del complejo βγ. Las subunidades α y βγ son entonces libres de
interactuar con los efectores celulares específicos, por lo general una enzima o un canal iónico,
que provoca acciones adicionales dentro de la célula.
- Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que produce el segundo
mensajero adenosina monofosfato cíclico (AMPc). El efector fosfolipasa C, cuando es activado
por Gq, genera dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).
DAG y AMPc activan proteínas cinasas específicas dentro de la célula, lo que conduce a una
miríada de efectos fisiológicos. IP3 aumenta la concentración intracelular de calcio, que a su vez
activa otras proteínas cinasas.
- Receptores ligados a enzimas
- Esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo
que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular
- Esta respuesta dura de minutos a horas. Los receptores más frecuentes ligados a enzimas (p. ej.,
factores de crecimiento e insulina) poseen actividad para tirosina cinasa. Cuando se activa, el
receptor fosforila residuos de tirosina en sí mismo y en otras proteínas específicas
- La fosforilación puede modificar sustancialmente la estructura de la proteína objetivo, con lo
que actúa como un interruptor molecular. Por ejemplo, el receptor fosforilado de insulina a su
vez fosforila otras proteínas que ahora se encuentran activas.
- Receptores intracelulares
- la cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es
completamente intracelular y, por lo tanto, el ligando
- debe tener suficiente solubilidad lipídica para difundirse al interior de la célula para interactuar
con el receptor
- Características de la transducción de señal
- La transducción de señal tiene dos características importantes: 1) la capacidad de amplificar
señales pequeñas y 2) mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.
- Amplificación de señal
- una característica de los receptores ligados a proteína G y ligados a enzimas es la capacidad de
amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal. Además,
las proteínas G activadas persisten por una mayor duración que el complejo original
agonistareceptor.
- Desensibilización y regulación negativa de los receptores
- la administración continua de un agonista o antagonista a menudo conduce a cambios en la
capacidad de respuesta del receptor. El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada
estimulación agonista
- resultando en una respuesta disminuida. Este fenómeno, conocido como taquifilaxia, a menudo
se debe a la fosforilación que hace que los receptores no respondan al agonista.
- RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
- Los fármacos agonistas simulan la acción del ligando endógeno para el receptor (p. ej.,
isoproterenol imita a la norepinefrina en los receptores β1 del corazón). La magnitud del efecto
del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la concentración del
fármaco en el sitio receptor que, a su vez, se determina tanto por la dosis del fármaco
administrado como por el perfil farmacocinético del mismo, como la velocidad de absorción, la
distribución, el metabolismo y la eliminación.
- Relación dosis graduada-respuesta
- A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también
aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados (el efecto máximo).
- Potencia
- Es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto. La concentración
del fármaco que produce 50% del efecto máximo (EC50) a menudo se usa para determinar la
potencia.
- Eficacia
- Es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor. La
eficacia depende del número de complejos de fármaco-receptor formados y de la actividad
intrínseca del fármaco (su capacidad para activar el receptor y causar y provocar una respuesta
celular).
- Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores
- La relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor aplica la
ley de la Masa de acción a la cinética de la unión las moléculas del fármaco y del receptor
- Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico
- La ley de Acción de masa puede aplicarse a la concentración del fármaco y a la respuesta
asumiendo que se cumpla con las siguientes suposiciones
- La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores
ocupados por el fármaco,
- El Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores
- Una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.
- ACTIVIDAD INTRÍNSECA
- un agonista se une a un receptor y produce una respuesta biológica con base en la concentración
del agonista, su afinidad por el receptor y, por lo tanto, la fracción de receptores ocupados. Sin
embargo, la actividad intrínseca de un fármaco determina todavía más la capacidad para activar
de forma parcial o total los receptores.
- Agonistas totales
- Si un fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la
respuesta al ligando endógeno, se trata de un agonista total. Los agonistas totales
se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una
actividad intrínseca de uno. Todos los agonistas totales para una población de receptores deben
producir el mismo Emáx.
- Agonistas parciales
- Los agonistas parciales tienen actividades intrínsecas mayores de cero pero menores de uno
. Incluso cuando todos los receptores están ocupados, los agonistas parciales no
pueden producir el mismo Emáx que un agonista total.
- Agonistas inversos
- Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas totales, estabilizan la forma R inactiva y
hacen que R* se convierta en R. Esto disminuye el número de receptores activados por debajo de
lo observado en ausencia del fármaco
- Antagonista
- Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad
intrínseca. Un antagonista no tiene efecto sobre la función biológica en ausencia de un agonista,
pero puede disminuir el efecto de un agonista cuando está presente. Puede ocurrir antagonismo
ya sea al bloquear la capacidad del fármaco para unirse al receptor o al bloquear su capacidad
para activar el receptor.
- Antagonistas competitivos
- si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es
“competitivo”. Un antagonista competitivo interfiere con un agonista que se une a su receptor y
mantiene el receptor en su estado inactivo.
- Antagonistas irreversibles
- se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente
el número de receptores disponibles al agonista. Un antagonista irreversible causa una
desviación hacia debajo de Emáx, sin cambio de los valores EC50
- Antagonismo funcional
- Puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son
funcionalmente opuestos a los del agonista
- Antagonistas alostéricos
- un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y
previene la activación del receptor por el agonista.
- RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
- Otra importante relación dosis-respuesta es aquella entre la dosis del fármaco y la proporción de
una población de pacientes que responden a él.
- Índice terapéutico
- El índice terapéutico (IT) de un fármaco es la razón de la dosis que produce toxicidad en la mitad
de la población (TD50) a la dosis que produce una respuesta clínicamente deseada o efectiva
(ED50) en la mitad de la población
- Referencia bibliográfica: Whalen, K., Radharakrishnan, R., & Feild, C. (2019). FARMACOLOGÍA. 7 th ed. Wolters Kluwer. Recuperado de:
https://utneduec-my.sharepoint.com/personal/webaez_utn_edu_ec/Documents/TEXTOS%20FARMACOLOG%C3%8DA/TB1-2019%20LIR%20Farmacologia%207a%20Edicion%202019%20Whalen.pdf