ANTI-HISTAMÍNICOS

Antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1 , H2 , H3 ou H4
1. São utilizados em inúmeras condições: alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia. / desempenham limitado papel no tratamento de asma ou reações anafiláticas
H1
1. MECANISMO DE AÇÃO: envolve a estabilização da conformação inativa do receptor H1 para diminuir os eventos de sinalização que levariam à resposta inflamatória / 2ª estratégia: impedir a extrusão de grânulos dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nessas células, Exemplo: Cromoglicato e nedocromila (impede as crises de asma) / 3ª estratégia: administrar um fármaco capaz de neutralizar os efeitos da histamina, Exemplo: Epinefrina (trata a anafilaxia).
  1. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em comparação, os antihistamínicos são agonistas inversos. Estes se ligam preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.
2. PRIMEIRA GERAÇÃO: Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina (anti-histamínicos utilizados com mais frequência) / São neutros em pH fisiológico e atravessam prontamente a barreira hematencefálica, onde bloqueiam as ações dos neurônios histaminérgicos no SNC. Comparados aos de segunda geração, mostram-se menos seletivos para o receptor H1 e, além disso, podem ligar-se a receptores colinérgicos, α-adrenérgicos e serotoninérgicos em doses convencionais
3. SEGUNDA GERAÇÃO: os mais utilizados são- loratadina, cetirizina e fexofenadina. Os mais recentes incluem levocetirizina, enantiômero ativo da cetirizina, e desloratadina, metabólito ativo da loratadina. Estes são ionizados em pH fisiológico e não atravessam com precisão a barreira hematencefálica. As diferenças em lipofilia e seletividade entre anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações respondem por seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar depressão do SNC (sonolência) e boca seca (efeito anticolinérgico).
A histamina apresenta amplo espectro de ações que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido. Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.
FARMACOCINÉTICA: Por VO, são bem absorvidos peloTGI e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 h. A duração do efeito varia, dependendo do anti-histamínico H1 específico. Eles são metabolizados pelo fígado, e deve-se considerar ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave. Como inibidores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos H1 podem afetar o metabolismo de outros fármacos que utilizam o mesmo sistema. A coadministração de agentes que competem pelas mesmas enzimas pode reduzir o metabolismo e aumentar sua concentração.
EFEITOS ADVERSOS: toxicidade do SNC (fatores: baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso de substâncias, como o álcool, que comprometem a função do SNC) cardiotoxicidade (pacientes com disfunção cardíaca preexistente) e efeitos anticolinérgicos (dilatação da pupila, ressecamento dosolhos, boca seca, retenção urinária e dificuldade miccional)
H2
1. Antagonistas dos receptores H2 seletivos que inibem a secreção de ácido gástrico induzida por histamina. Tais agentes atuam como antagonistas competitivos reversíveis da ligação de histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas, portanto reduzem a secreção de ácido gástrico
2. diferem dos anti-histamínicos H1 quanto à sua estrutura, visto que contêm um anel de cinco membros intacto e uma cadeia lateral sem carga
3. INDICAÇÕES CLÍNICAS: doença por refluxo ácido (pirose) e úlcera péptica. Exemplo: Cimetidina e ranitidina
  1. Um efeito da cimetidina é a inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450, que pode resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de alguns fármacos administrados concomitantemente. Os receptores H2 também são expressos no SNC e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas desses receptores são baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes
H3/H4
1. Até o momento, nenhum fármaco seletivamente dirigido contra receptores H3 e H4 foi aprovado para uso clínico
2. H3 - seus receptores exercem inibição por retroalimentação sobre certos efeitos da histamina no SNC e nas células ECL. Em estudos com animais, os antagonistas dos receptores H3 induzem estado de vigília e melhoram a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação dos receptores H1 corticais. Foram desenvolvidos antagonistas dos receptores H3 para uso experimental, incluindo tioperamida, clobempropita, ciproxifano e proxifano
3. H4 - os receptores acoplam-se à Gi/o , diminuindo as concentrações intracelulares de AMPc / São seletivamente expressos em células de origem hematopoética, particularmente mastócitos, basófilos e eosinófilos, existe considerável interesse em elucidar o papel dos receptores H4 no processo inflamatório. Seus antagonistas representam uma área promissora de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de condições inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos.
REFERÊNCIA: Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014.

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