Antibióticos β-lactâmicos

Abordagem
1. 1. Antibióticos
  1. Antibiótico ideal
    1. 3.Exercer sua antib. EM PRESENÇA DE LÍQ. CORPORAIS OU EXUDATOS e NÃO SER DESTRUÍDO POR ENZ. TECIDUAIS.
    2. 4.NÃO PREJ. AS DEFESAS DO ORG.
    3. 5.Possuir ÍNDICE DE SEGURANÇA satisf. e, mesmo em doses máx. adm. por períod. prolong., não prod. ef. adv. gr.
    4. 6.Não causar fenômenos de SENSIBILIZAÇÃO ALÉRGICA.
    5. 2.Ser BACTERICIDA.
    6. 1.Possuir ação antibacteriana SELETIVA e POTENTE sobre EXTENSA GAMA de microrganismos.
    7. 7.Não provocar o desenv. de germes RESISTENTES.
    8. 8.Possuir caract. de absor., dist. e excr. tais que se torne fácil obter rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecido, líquidos corporais (inclusive LCR) e urina, NÍVEIS ESSES QUE POSSAM SER MANTIDOS pelo tempo necessário a obtenção de cura.
    9. 9. SER EFICAZ TANTO POR VIA ORAL COMO PARENTERAL.
    10. 10. Pode ser prod. em grandes qntds e por BAIXO CUSTO.
    11. O mais próximo é a Penicilina!
  2. Mecanismo de ação
    1. Resulta em parte da sua interferência com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade -elasticidade, sustentação, rigidez- da parede bacteriana) → inibição da parede cel. bact. → perda do controle osmótico e iônico
      1. Para que isso ocorra, os betalactâmicos devem penetrar através das porinas da membrana externa da parede celular, não devem ser destruídos pelas betalactamases produziras pelas bactérias, e devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana
        Os mecanismos de resistência podem ocorrer pela produção de betalactamases (mecanismo mais eficiente), modificações estruturais das PLP ou diminuição da permeabilidade bacteriana ao antibiótico por mutação das porinas.
        Betalactamase são enzimas produzidas por algumas bactérias, responsáveis por conferir resistência a antibióticos betalactâmicos. A enzima quebra o anel da estrutura química do antibiótico, desativando a atividade bactericida do mesmo!
2. 6. Monobactâmicos
  1. Amplo espectro (mas não tanto qnto os Carbapênicos)
    1. GRUPO MAIS TÓXICO E DE MAIOR RESISTÊNCIA (JANELA TERAPÊUTICA ESTREITA)
      1. Só é usado qdno não há outra alternativa
        Meia vida de 120 minutos
        Alta afinidade a substrato PBP
        Administração: I.M, I.V.
        Maior Resistência às beta-lactamases
  2. Aztreonam
    1. Alternativo para aminoglicosideos
      1. Infecções causadas por bactérias aeróbias e anaeróbias
        Para alérgicos a cefalosporinas e penicilinas
3. 3. Penicilinas
  1. Principais indicações
    1. Meningite
    2. Infecção generalizada
    3. Pneumonia
    4. Sífilis
    5. Gonorreia
    6. Otite
  2. Estrutura
    1. Ác. 6 aminopenicilânico com uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino
      1. 1 - Núcleo penicilínico = Requesito para atividade
        2- Anel Tiazolina - comum as penicilinas
        3 - Cadeia lateral - diferentes penicilinas
        *ESTERIFICAÇÃO para alterar a farmacocinética do fármaco e diminuir incidência de reações alérgicas
  3. Classificação
    1. 1.Naturais
      1. P. Cristalina
      2. P. Procaína
        Sal
        BAIXA SOLUBILIDADE
        12h
      3. Benzatina/Penicilina G/Bezilpenicilina
        Farmacocinética
        Aministração intra-muscular, I.V. ABSORÇÃO ORAL INCOMPLETA e INATIVA POR pH ác. e alim.
        Volume de distribuição baixo
        90% de eliminação por secreção tubular
        Usos
        Pneumonia; Meningite; Sífilis; Febre; Reumatica; Gonorreia...
        Espectro
        Cocos gram-positivos (baixa ação em gram-negativos); Anaerobios; Grupo com sensibilidade para Beta-lactamases; Sensivel a S. Aureus
      4. P. V
        absorção oral
    2. 2.Aminopenicilinas
      1. Ampicilina
        1º mais ampla para gram - negativas!!
        Absorção diminuída em alimentos
        Administração: oral, I.V. e I.M.
        Resistente a meio ácido e baixa ligação proteica
        Eliminação urinária e biliar
        Bom volume de distribuição (inclusive barreira transplacentária)
        Meia vida de 30 minutos
      2. Amoxicilina
        Aeróbios; anaeróbios; Gram-positivos; Gram-negativos (amplo espectro)
        Absorção não reduz em alimentos
        Administração: oral, I.V. e I.M.
        Resistente a meio ácido e baixa ligação proteica
        Eliminação: renal
        Bom volume de distribuição (inclusive barreira transplacentária)
        Meia vida de 60 minutos
      3. USOS: Cistite, meningite, pneumonia, otite, sinusite, septisemias
        São sensíveis a beta-lactamases, TEM AMPLO ESPECTRO, MAS PODEM INDUZIR RESISTÊNCIA
        EFEITO ANTAGÔNICO: Bacteriotáticos (Tetraciclinas, eritromicina) Sulfas e clorenfenicol)
    3. 3.Resistentes a penicilinase
      1. Oxacilina
        Melhor em meio ácido - maior biodisponibilidade oral
      2. Meticilina
        Pequeno espectro (Estafilococos)
        Absorção alterada por alimentos → Administração I.V. → baixa disponibilidade pela via oral - alta ligação a proteínas (90%)
        Eliminação: renal
        Atravessa barreira placentária
        Meia vida de 30 minutos
      3. Outros: Nafcilina; Cloroxina; Dicloxacilina
      4. USOS: Abscessos; Septicemias; Pneumonias
        Por não ser degradado não induz resistência! Mas é de pqno espectro!
    4. 4.Amplo espectro
      1. Ureidopenicilinas
        Administração: I.V. e I.M.
      2. Carboxipenicilinas
        Administração: I.V. e I.M.
        Pouco metabolizadas
        Resistentes a pH ácido
      3. Sensíveis à beta-lactamases
        USOS: Infecção urinária por P. aeruginosa; Septicemias
4. 4. Cefalosporinas
  1. Não são tão potentes, mas são bem toleradas. Trat. de 2ª escolha para alérgicos à Penicilina (1ª Macrolídeos)
    1. Maior Resistência as beta-lactamases; Sensível a cefalosporinases; Maior lipossolubilidade (SNC); V.O, I.M, I.V.; Estável em pH; ácido Amplo espectro
      1. Núcelo central ácido 7 aminocefalosporônico (7APA) → aumento da meia vida
        1ª Geração
        Cefalotina; Cefalexina; Cefalozina; Cefadroxil
        ↑ utilidade para Gram (+)
        Usos: Sífilis, Gonorréia, Infecção no trato urinário, Infecção estafilococácia
        2ª Geração
        Cefaclor; Cefuroxima; Cefoxima
        ↑ utilidade para Gram (-)
        UTILIZAÇÃO EM BAIXA: Induz resit. à beta-lactamases em bacilos gram (-)
        3ª Geração
        Cefataxima; ceftriaxona; Ceftazidina
        Maior para Gram negativos, ENTEROBACTÉRIAS, estafilococos e pseudomonas
        Atravessam BHC: menigite
        4ª Geração
        Cefepima
        Semelhante a 3° geração
        Alta permeabilidade nas membranas e espectro mais equilibrado
        Infecções hospitalares, Pneumonias, Sensíveis a penicilina
        **5ª Geração
        Ceftobiprole
        Em desenvolvimento
        Age no estafilococo resistente a meticilina - super bacteria!!
5. 5. Carbapenems
  1. MAIOR ESPECTRO DE AÇÃO!
    1. NÃO INDUZEM RESIST. BACT. POR BETA-LACTAMASES!
      1. Administração: I.M, I.V. (absorção oral é ruim)
        Mais tóxicos, menos tolerados, mais facilmente tolerados
        Efeito nefroprotetor
        Alta afinidade a substrato PBP
      2. Mas induzem bastante por outros mecanismos!
  2. Imipenem
    1. Facilmente degradado pela enzimas renal - desidropeptidase tubular renal - utilizado em associação com cilastatina
      1. Infecções no trato urinário
        NÃO para infecções por P. Aeuriginosa; Septisemia; Meningites; Pneumonia
6. 2. Beta-Lactâmicos
  1. Mecanismo de resistência
    1. 1. Destruição dos antibióticos pelas beta-lactamases
    2. 2. Diminuição da afinidade dos PBP pelos antibióticos
      1. A resistência bacteriana pode ocorrer devido a incapacidade dos antimicrobianos se ligarem a PBP (penicilina binding protein) e desta forma, não inibirem transpepitidases
    3. 3. Diminuição da permeabilidade na membrana, dificultando a entrada do antibiótico
    4. 4. Efluxo do antibiótico
  2. Possuem em comum um núcleo estrutural: anel betalactâmico conferindo a ele atividade bactericida
7. + Inibidores de Beta-lactamases
  1. Associações
    1. Acido Clavulanico + Amoxicilina
    2. Sulbactam + Ampicilina
    3. Tazomactam + Piperacilina
  2. Efeitos adversos
    1. Em pacientes com insuficiência renal, dose menor; Altas doses I.V – convulsão; Destruição da flora normal;
      1. Imediatas: perigosas, até 30 min depois da administração – rashes cutâneos, febre, calafrios, aumento dos batimentos cardíacos.
      2. Aceleradas: 1 – 72 hrs – podem colocar vida em risco.
      3. Tardias: mais frequentes – dias ou semanas depois – menos perigosas.
      4. Menos comum: Febre, anemia hemolítica, eosinofilia, vasculite…
BACTÉRIAS DE INTERESSE
1. Gram-positivas
  1. Stafilococcus aureus
  2. Lactobacillus spp
  3. Streptococcus pyogenes
  4. Streptococcus pneumoniae
  5. Clostridium tetani
  6. Enterococcus faecalis
  7. Peptídeoglicano grande!
2. Gram-negativas
  1. Pseudomonas aeruginosa
  2. Haemophilus influenzae
  3. Escherichia coli
  4. Helicobacter pylori
  5. Vibrio cholerae
  6. Treponema pallidum
  7. Salmonella
  8. Shigella

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