Farmacocinética y farmacodinamia

Definiciones
1. La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo hace con un fármaco
  1. propiedades farmacocinéticas
    1. Absorción: primera, la absorción desde el sitio de administración permite la entrada del fármaco (ya sea de forma directa o indirecta) en el plasma.
      1. Distribución: segunda, el fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares.
        Metabolismo: tercera, el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.
        Eliminación: por último, el fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces.
2. farmacodinamia describe lo que el fármaco hace con el cuerpo
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO
1. Enteral
  1. Es el método más frecuente, conveniente y económico de administrar un medicamento
    1. Este puede ser:
      1. Oral
        Los medicamentos orales son fácilmente administrados por el propio paciente y las toxicidades, sobredosis o ambas de los fármacos orales pueden solucionarse fácilmente con antídotos, como el carbón activado.
        Preparaciones orales
        Preparaciones con cubierta entérica
        Es un recubrimiento químico que protege el medicamento del ácido gástrico, llevándolo entonces al intestino que es menos ácido, donde el recubrimiento se disuelve y libera el fármaco.
        Preparaciones de liberación extendida
        tienen recubrimientos o ingredientes especiales que controlan la liberación del fármaco, lo que permite una absorción más lenta y una duración más prolongada de la acción.
      2. Sublingual/bucal:
        Implica colocar el medicamento entre el carrillo y la encía. Las vías tanto sublingual como bucal de absorción tienen varias ventajas, que incluyen su facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso
      3. Bucal
        Implica colocar el medicamento entre el carrillo y la encía. Las vías tanto sublingual como bucal de absorción tienen varias ventajas, que incluyen su facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso
2. Parenteral
  1. Introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica se usa para fármacos que se absorben de forma deficiente en las vías gastrointestinales, también se usa para pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral (pacientes inconscientes) y en casos en que se requiere un inicio rápido de la acción.
    1. Principales vías parenterales
      1. Intravenosa (IV)
        La administración IV permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada. Cuando se inyecta en forma de bolo, la cantidad total del fármaco se administra a la circulación sistémica casi de inmediato.
      2. Intramuscular (IM)
        los fármacos administrados por vía IM pueden estar en soluciones acuosas, que se absorben con rapidez, o en preparaciones de depósito especializadas, que se absorben lentamente.
      3. Subcutánea
        Proporciona absorción a través de difusión simple y es más lenta que la vía IV. La inyección SC minimiza los riesgos de hemólisis o trombosis
      4. Intradérmica
        Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis. Los agentes para determinación diagnóstica y desensibilización suelen administrarse por esta vía.
3. Inhalación oral y preparaciones nasales
  1. tanto la inhalación oral como las vías nasales de administración permiten suministrar con rapidez un fármaco a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las vías 24 respiratorias y el epitelio pulmonar.
  2. Transdérmica
    1. Esta vía de administración obtiene efectos sistémicos mediante la aplicación de medicamentos a la piel, por lo general mediante un parche transdérmico
4. Intratecal/intraventricular
  1. la barrera hematoencefálica suele retrasar o prevenir la absorción de los fármacos en el sistema nervioso central. Cuando se requiere de efectos locales y rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo.
5. Tópica
  1. La aplicación tópica se usa cuando se busca un efecto local del fármaco.
  2. Rectal
    1. debido a que 50% del drenaje de la región rectal evita la circulación portal, la biotransformación de fármacos por el hígado se minimiza con la administración rectal.
      1. La absorción rectal suele ser errática e incompleta y muchos fármacos irritan la mucosa rectal.
6. ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
  1. Es la transferencia de un fármaco del sitio de administración al torrente sanguíneo. La velocidad y extensión de absorción dependen del ambiente en que se absorbe el fármaco, las características químicas del mismo y su vía de administración
    1. Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal
      1. Dependiendo de sus propiedades químicas, los fármacos pueden absorberse a partir del tracto gastrointestinal mediante difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo o endocitosis
        Difusión pasiva
        el fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración. La difusión pasiva no involucra a un transportador, no es saturable y muestra una baja especificidad estructural.
        Difusión facilitada
        Otros agentes pueden entrar a la célula a través de proteínas transportadoras transmembranas que facilitan el paso de moléculas de gran tamaño.
        No requiere energía, puede ser saturada y puede verse inhibida por compuestos que compiten por el transportador.
        Transporte activo
        Este modo de entrada del fármaco también incluye a proteínas transportadoras específicas que abarcan la membrana. Sin embargo, el transporte activo es dependiente de energía, impulsado por la hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP).
        Endocitosis y exocitosis
        este tipo de absorción se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular
        consiste en la membrana celular que rodea el fármaco y lo transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena del fármaco
  2. Factores que influyen sobre la absorción
    1. Efecto del pH sobre la absorción del fármaco
      1. la mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA) liberan un protón (H+), produciendo un anión (A–) cargado: HA ⇄ H+ + A−
        Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+. Sin embargo, la forma protonada de los fármacos básicos suele estar cargada y la pérdida de un protón produce la base sin cambio (B): BH+ ⇄ B + H+
        Un fármaco pasa a través de las membranas con mayor facilidad si no ha sufrido cambios
    2. Flujo de sangre al sitio de absorción
      1. los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago, por lo que se favorece la absorción intestinal frente a la gástrica.
    3. Área de superficie total disponible para absorción
      1. Con una superficie rica en borde en cepillo que contiene microvellosidades, el intestino tiene un área de superficie de unas mil veces la del estómago, haciendo más eficiente la absorción del fármaco a lo largo del intestino.
    4. Tiempo de contacto en la superficie de absorción
      1. si un fármaco se mueve a partir del tracto gastrointestinal con gran rapidez, como puede pasar con la 31 diarrea intensa, no se absorbe bien. A la inversa, cualquier cosa que retrase el transporte del fármaco del estómago al intestino retrasa la velocidad de absorción.
    5. Expresión de glucoproteína P
      1. Reduce la absorción de fármacos. Además de transportar muchos fármacos fuera de las células, también se relaciona con resistencia a múltiples fármacos.
Biodisponibilidad
1. Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si 100 mg de un fármaco se administra por vía oral y se absorben 70 mg sin cambios, la biodisponibilidad es de 0.7 o 70%.
2. Determinación de biodisponibilidad
  1. la biodisponibilidad se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía particular de administración con concentraciones que se alcanzan mediante administración IV. Después de la administración IV, 100% del fármaco entra rápidamente a la circulación. Cuando el fármaco se administra por vía oral, solo parte de la dosis administrada aparece en el plasma.
3. Factores que influyen sobre la biodisponibilidad
  1. En contraste con la administración IV, que otorga una biodisponibilidad de 100%, los fármacos administrados por vía oral a menudo pasan por metabolismo de primer paso.
    1. Metabolismo hepático de primer paso
      1. cuando se absorbe un fármaco a partir del tracto gastrointestinal, entra a la circulación portal antes de entrar a la circulación sistémica
        Si el fármaco se metaboliza con rapidez en el hígado o en el intestino durante este paso inicial, la cantidad de fármaco sin cambio que entra a la circulación sistémica disminuye. Esto se conoce como metabolismo de primer paso.
    2. Solubilidad del fármaco
      1. los fármacos muy hidrofílicos se absorben de forma deficiente debido a la incapacidad para cruzar las membranas celulares ricas en lípidos. Resulta paradójico que los fármacos que son extremadamente lipofílicos también se absorben de forma deficiente, debido a que son insolubles en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las células.
    3. Inestabilidad química
      1. algunos fármacos, como la penicilina G, son inestables en el pH de los contenidos gástricos. Otros, como la insulina, se destruyen en las vías gastrointestinales por enzimas degradativas
    4. Naturaleza de la formulación farmacológica
      1. La absorción del fármaco puede verse alterada por factores que no están relacionados con la química del fármaco. Por ejemplo, el tamaño de la partícula, la forma de la sal, el polimorfismo del cristal, el recubrimiento entérico y la presencia de excipientes (como agentes de unión y dispersión) pueden influir sobre
4. Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
  1. Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas.
DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA
1. Es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos.
2. Flujo de sangre
  1. La velocidad del flujo de sangre a los capilares tisulares varía ampliamente. Por ejemplo, el flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos esqueléticos. El tejido adiposo, la piel y las vísceras tienen velocidades incluso más bajas de flujo sanguíneo. La variación en el flujo sanguíneo explica parcialmente la breve duración de la hipnosis producida por un bolo IV de propofol
3. Permeabilidad capilar
  1. La permeabilidad capilar se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco. La estructura capilar varía en términos de la fracción de la membrana basal expuesta por uniones de hendiduras entre las células endoteliales. En el hígado y el bazo, una porción significativa de la membrana basal está expuesta debido a grandes capilares discontinuos a través de los cuales pueden pasar grandes proteínas plasmáticas
4. Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos
  1. Unión a proteínas plasmáticas
    1. la unión reversible a proteínas plasmáticas aísla los fármacos en una forma no difundible y hace más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular.
  2. Unión a las proteínas tisulares
    1. Muchos fármacos se acumulan en los tejidos, llevando a mayores concentraciones en tejidos que en líquido intersticial y sangre. Los fármacos pueden acumularse debido a la unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleóticos.
5. Lipofilicidad
  1. La naturaleza química de un fármaco influye en gran medida sobre su capacidad para cruzar las membranas celulares. Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas. Estos fármacos se disuelven en las membranas lípidas y penetran la totalidad de la superficie celular.
6. Volumen de distribución
  1. El volumen aparente de distribución, Vd, se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma. Se calcula al dividir la dosis que eventualmente llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática al tiempo cero (C0).
7. Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo:
  1. una vez que el fármaco entra al cuerpo, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales distintos de agua corporal o de quedar aislado en un sitio celular.
    1. Compartimiento plasmático:
      1. si un fármaco tiene un alto peso molecular o está extensamente unido a proteína, es demasiado grande para pasar a través de las uniones de hendidura de los capilares y, por lo tanto, queda atrapado de forma efectiva dentro del compartimiento plasmático (vascular).
    2. Líquido extracelular
      1. si un fármaco tiene bajo peso molecular pero es hidrofílico, puede pasar a través de las uniones de hendidura endoteliales de los capilares hacia el líquido intersticial.
    3. Agua corporal total
      1. si un fármaco tiene un bajo peso molecular y tiene suficiente lipofilicidad, puede moverse hacia el intersticio a través de las uniones de hendidura y pasar a través de las membranas celulares hacia el líquido intracelular.
8. Determinación del Vd
  1. El hecho de que la depuración farmacológica suela ser un proceso de primer orden permite el cálculo de Vd. Primer orden significa que una fracción constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo. Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo
    1. Efecto del Vd en la vida media del fármaco
      1. El Vd tiene una importante influencia en la vida media de un fármaco porque la eliminación del fármaco depende de la cantidad de medicamento que llega al hígado o al riñón (u otros órganos donde ocurre el metabolismo) por unidad de tiempo. La llegada del fármaco a los órganos de eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma. Si el fármaco tiene un gran Vd, la mayoría se encuentra en el espacio extraplasmático y no está disponible para los órganos de excreción.
DEPURACIÓN FARMACOLÓGICA A TRAVÉS DEL METABOLISMO
1. Una vez que el fármaco entra al cuerpo, comienza el proceso de eliminación. Las tres vías principales de eliminación son el metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria. En conjunto, estos procesos de eliminación disminuyen la concentración plasmática de forma exponencial. Esto es, una fracción constante del fármaco se elimina en una unidad de tiempo determinada
  1. El metabolismo resulta en productos con una mayor polaridad, que permite que se elimine el fármaco. La depuración (CL) estima el volumen de sangre del que se depura el fármaco por unidad de tiempo. La CL total es un estimado compuesto que refleja todos los mecanismos de eliminación farmacológica
2. Cinética del metabolismo
  1. Cinética de primer orden
    1. la transformación metabólica de los fármacos es catalizada por enzimas y la mayoría de las reacciones obedecen a la cinética de Michaelis-Menten, donde Km es la constante de Michaelis (la concentración del sustrato a la mitad de su velocidad máxima).
  2. Cinética de orden cero
    1. con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes. Por lo tanto, [C] es mucho mayor que Km, y la ecuación de velocidad se vuelve
3. Reacciones del metabolismo del fármaco
  1. El riñón no puede excretar de forma eficiente los fármacos lipofílicos que cruzan con facilidad las membranas celulares y se reabsorben en los túbulos contorneados distales. Por lo tanto, los agentes liposolubles se metabolizan primero en sustancias más polares (hidrofílicas) en el hígado mediante dos grupos generales de reacciones, llamadas de fase I y de fase II
    1. Fase I
      1. Las reacciones de fase I convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2. Las reacciones de fase I suelen involucrar reducción, oxidación o hidrólisis. El metabolismo de fase I puede aumentar, disminuir o no tener efecto alguno sobre la actividad farmacológica.
        Reacciones de fase I que utilizan el sistema P450
        Las reacciones de fase I que participan con mayor frecuencia en el metabolismo farmacológico se catalizan por el sistema del citocromo P450 (CYP). El sistema P450 es importante para el metabolismo de muchos compuestos endógenos (como los esteroides, lípidos) y para la biotransformación de sustancias exógenas (fármacos, carcinógenos y contaminantes ambientales).
        Nomenclatura:
        El nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la subfamilia, por ejemplo, CYP3A . Un segundo número indica la isoenzima específica, como en CYP3A4.
        Especificidad
        Debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas diferentes de P450. Estas enzimas tienen la capacidad de modificar una gran cantidad de sustratos estructuralmente diversos. Además, un fármaco individual puede ser un sustrato para más de una isoenzima. Cuatro isoenzimas (CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9, y CYP1A2) son responsables de la gran mayoría de las reacciones catalizadas por P450
        Variabilidad genética
        las enzimas P450 exhiben una variabilidad genética considerable entre individuos y grupos raciales. Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos. CYP2D6, en particular, exhibe polimorfismo genético. Las mutaciones CYP2D6 resultan en capacidades muy bajas para metabolizar sustratos.
        Inductores CYP
        las enzimas dependientes de CYP450 son un objetivo importante para las interacciones farmacológicas farmacocinéticas. Ciertos fármacos (p. ej., fenobarbital, rifampicina y carbamazepina) son capaces de inducir isoenzimas CYP.
        Inhibidores CYP
        la inhibición del metabolismo de los fármacos puede conducir a aumentos significativos en la concentración plasmática del fármaco y resultar en efectos adversos o toxicidad farmacológica.
        Reacciones de fase I que no afectan el sistema P450
        Estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina), deshidrogenación de alcohol
    2. Fase II
      1. Esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente polar, puede ser excretado por los riñones. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I siguen siendo demasiado lipofílicos para excretarse. Una reacción de conjugación subsecuente con un sustrato endógeno, como ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético o aminoácido, resulta en compuestos polares, por lo general más hidrosolubles, que a menudo son terapéuticamente inactivos.
4. DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN
  1. Los fármacos deben ser lo suficientemente polares para eliminarse del cuerpo. La eliminación de los fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a través del riñón hacia la orina. Los pacientes con disfunción renal pueden ser incapaces de excretar fármacos y están en riesgo de acumulación de fármaco y efectos adversos.
    1. Eliminación renal de un fármaco
      1. Un fármaco pasa por diversos procesos en el riñón antes de su eliminación: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva.
        Filtración glomerular
        los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular. El fármaco libre (no unido a albúmina) fluye a través de las hendiduras capilares en el espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular
        La filtración glomerular (FG) es normalmente de 120 mL/min/1.73m2 pero puede disminuir de forma significativa en la enfermedad renal. Sin embargo, las variaciones en la filtración glomerular y la unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso.
        Secreción tubular proximal
        los fármacos que no se transfirieron en el filtrado glomerular dejan los glomérulos a través de las arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz néfrica en el túbulo proximal. La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía: uno para aniones
        Cada uno de estos sistemas de transporte muestra una baja especificidad y puede transportar muchos compuestos. Así, la competencia entre los fármacos para estos transportadores puede ocurrir dentro de cada sistema de transporte.
        Reabsorción tubular distal
        A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si no está cargado, puede difundirse al exterior de la luz néfrica, de vuelta a la circulación sistémica
5. EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS
  1. La excreción farmacológica también puede ocurrir a través de los intestinos, la bilis, los pulmones y la leche materna, entre otros. Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces. Los fármacos participan sobre todo en la eliminación de gases anestésicos
    1. Depuración corporal total
      1. La depuración corporal total (sistémica), CLtotal, es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan. El riñón suele ser el principal órgano de excreción. El hígado también contribuye a la depuración farmacológica a través del metabolismo o la excreción en la bilis o ambos.
    2. Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco
      1. Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis. Los pacientes que pueden tener un aumento en la vida media del fármaco incluyen a aquellos con
        Disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la insuficiencia cardiaca o la hemorragia
        Menor capacidad para extraer el fármaco del plasma
        Disminución del metabolismo
DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN
1. Para iniciar la farmacoterapia, el médico debe elegir la vía apropiada de administración, dosificación e intervalo de dosis. La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco.
  1. Esquemas de infusión continua
    1. Con la infusión IV continua, la velocidad de entrada al cuerpo es constante. La mayoría de los fármacos exhiben eliminación de primer orden, es decir, una fracción constante del fármaco se depura por unidad de tiempo.
      1. Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua
        Después de iniciar una infusión IV continua, la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta que se alcanza un estado estable (la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la velocidad de administración del fármaco), momento en que la concentración plasmática del fármaco permanece constante.
        Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable
        Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable
        la concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable, Css. La constante de velocidad para alcanzar un estado estable es la constante de velocidad para la eliminación corporal total del fármaco.
  2. Esquemas de dosis fija/tiempo fijo
    1. La administración de un fármaco a dosis fija más que mediante infusión continua a menudo es más conveniente. Sin embargo, las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante del fármaco, que contrasta con el suave ascenso de la concentración del fármaco con infusión continua.
      1. Inyecciones IV múltiples
        cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable
        Debido a que la mayoría de intervalos se administran a intervalos menores de 5 vidas medias y se eliminan de forma exponencial con el tiempo, parte del fármaco de la primera dosis permanece en el cuerpo cuando se administra la segunda dosis, parte de la segunda dosis permanece cuando se administra la tercera dosis y así sucesivamente. Por lo tanto, el fármaco se acumula hasta que, con el intervalo de dosificación, la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la velocidad de administración del fármaco y se alcanza un estado estable.
        Efecto de la frecuencia de dosificación
        Con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media. Usando dosis más reducidas a intervalos más breves se reduce la amplitud de las fluctuaciones en la concentración del fármaco. Sin embargo, la frecuencia de dosificación no cambia ni la magnitud de la Css ni la velocidad con que se alcanza la Css.
        Ejemplo de consecución de un estado estable usando diferentes esquemas de dosificación
        Al final del primer intervalo de dosificación, permanecen 0.50 unidades del fármaco de la primera dosis cuando se administra la segunda dosis. Al final del segundo intervalo de dosificación, 0.75 unidades están presentes cuando se administra la tercera dosis. La cantidad mínima del fármaco que permanece durante el intervalo de dosificación se aproxima de forma progresiva a 2.00 unidades.
      2. Administraciones orales múltiples:
        la mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día. En contraste con la inyección IV, los medicamentos administrados por vía oral pueden absorberse lentamente y la concentración plasmática del fármaco se ve influida tanto por la velocidad de absorción como por la velocidad de eliminación
  3. Optimización de la dosis
    1. El objetivo de la farmacoterapia es alcanzar y mantener concentraciones dentro de una ventana de respuesta terapéutica al tiempo que se minimizan la toxicidad y los efectos adversos. Con un ajuste cuidadoso, la mayoría de los fármacos pueden alcanzar este objetivo
      1. Dosis de mantenimiento
        los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica. Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css.
      2. Dosis de carga
        En ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej., en infecciones graves o arritmias). Por lo tanto, se administra una “dosis de carga” del fármaco para alcanzar la concentración plasmática deseada con rapidez, seguida por una dosis de mantenimiento para mantener el estado estable
      3. Ajuste de la dosis
        la cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”. Este abordaje pasa por alto la variabilidad entre pacientes en parámetros farmacocinéticos como depuración y Vd, que son bastante significativos en ciertos casos.
Interaciones farmaco recector y farmaco dinamia
1. La mayoría de los fármacos ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos, al interactuar con macromoléculas objetivo especializadas llamadas receptores, que están presentes sobre o dentro de la célula.
2. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
  1. Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales. Un fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones que a la larga resulta en una respuesta intracelular específica. Los “segundos mensajeros” o moléculas efectoras son parte de la cascada de eventos que traducen la unión de un agonista en una respuesta celular.
  2. El complejo fármaco-receptor
    1. Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico para un agonista particular y produce una respuesta única. Las membranas celulares cardiacas, por ejemplo, contienen receptores β-adrenérgicos que se unen y responden a epinefrina o norepinefrina. Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina. Estas dos poblaciones de receptores interactúan de forma dinámica para controlar las funciones vitales del corazón.
      1. La magnitud de la respuesta celular es proporcional al número de complejos fármaco-receptor.
  3. Estados de receptores
    1. Existen receptores en al menos dos estados, inactivo (R) y activo (R*), que están en equilibrio reversible entre sí, por lo general favoreciendo el estado inactivo. La unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.
      1. Los antagonistas son fármacos que se unen al receptor pero que no aumentan la fracción de R*, en lugar de ello estabilizan la fracción de R.
  4. Principales familias de receptores
    1. Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible. Así, las enzimas, los ácidos nucleicos y las proteínas estructurales pueden actuar como receptores para fármacos o agonistas endógenos.
3. Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando
  1. la porción extracelular de los canales iónicos con compuerta de ligandos contiene el sitio de unión al fármaco. Este sitio regula la abertura del poro a través del cual los iones pueden fluir a través de las membranas celulares
    1. El canal suele cerrarse hasta que el receptor es activado por un agonista, que abre el canal unos cuantos milisegundos.
      1. Dependiendo del ion que se conduce a través de estos canales, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular.
  2. Receptores transmembrana acoplados a proteína G
    1. la porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G
      1. La unión de un agonista al receptor aumenta la unión de GTP a la subunidad α, causando disociación del complejo α-GTP del complejo βγ. Las subunidades α y βγ son entonces libres de interactuar con los efectores celulares específicos, por lo general una enzima o un canal iónico, que provoca acciones adicionales dentro de la célula.
        Un efector común, activado por Gs e inhibido por Gi, es la adenililciclasa, que produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cíclico (AMPc). El efector fosfolipasa C, cuando es activado por Gq, genera dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). DAG y AMPc activan proteínas cinasas específicas dentro de la célula, lo que conduce a una miríada de efectos fisiológicos. IP3 aumenta la concentración intracelular de calcio, que a su vez activa otras proteínas cinasas.
    2. Receptores ligados a enzimas
      1. Esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular
        Esta respuesta dura de minutos a horas. Los receptores más frecuentes ligados a enzimas (p. ej., factores de crecimiento e insulina) poseen actividad para tirosina cinasa. Cuando se activa, el receptor fosforila residuos de tirosina en sí mismo y en otras proteínas específicas
        La fosforilación puede modificar sustancialmente la estructura de la proteína objetivo, con lo que actúa como un interruptor molecular. Por ejemplo, el receptor fosforilado de insulina a su vez fosforila otras proteínas que ahora se encuentran activas.
4. Receptores intracelulares
  1. la cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es completamente intracelular y, por lo tanto, el ligando
    1. debe tener suficiente solubilidad lipídica para difundirse al interior de la célula para interactuar con el receptor
5. Características de la transducción de señal
  1. La transducción de señal tiene dos características importantes: 1) la capacidad de amplificar señales pequeñas y 2) mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.
    1. Amplificación de señal
      1. una característica de los receptores ligados a proteína G y ligados a enzimas es la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal. Además, las proteínas G activadas persisten por una mayor duración que el complejo original agonistareceptor.
    2. Desensibilización y regulación negativa de los receptores
      1. la administración continua de un agonista o antagonista a menudo conduce a cambios en la capacidad de respuesta del receptor. El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista
        resultando en una respuesta disminuida. Este fenómeno, conocido como taquifilaxia, a menudo se debe a la fosforilación que hace que los receptores no respondan al agonista.
6. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
  1. Los fármacos agonistas simulan la acción del ligando endógeno para el receptor (p. ej., isoproterenol imita a la norepinefrina en los receptores β1 del corazón). La magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la concentración del fármaco en el sitio receptor que, a su vez, se determina tanto por la dosis del fármaco administrado como por el perfil farmacocinético del mismo, como la velocidad de absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación.
    1. Relación dosis graduada-respuesta
      1. A medida que aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual hasta que todos los receptores están ocupados (el efecto máximo).
        Potencia
        Es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto. La concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo (EC50) a menudo se usa para determinar la potencia.
        Eficacia
        Es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor. La eficacia depende del número de complejos de fármaco-receptor formados y de la actividad intrínseca del fármaco (su capacidad para activar el receptor y causar y provocar una respuesta celular).
    2. Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores
      1. La relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor aplica la ley de la Masa de acción a la cinética de la unión las moléculas del fármaco y del receptor
    3. Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico
      1. La ley de Acción de masa puede aplicarse a la concentración del fármaco y a la respuesta asumiendo que se cumpla con las siguientes suposiciones
        La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco,
        El Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores
        Una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.
7. ACTIVIDAD INTRÍNSECA
  1. un agonista se une a un receptor y produce una respuesta biológica con base en la concentración del agonista, su afinidad por el receptor y, por lo tanto, la fracción de receptores ocupados. Sin embargo, la actividad intrínseca de un fármaco determina todavía más la capacidad para activar de forma parcial o total los receptores.
    1. Agonistas totales
      1. Si un fármaco se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno, se trata de un agonista total. Los agonistas totales se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno. Todos los agonistas totales para una población de receptores deben producir el mismo Emáx.
    2. Agonistas parciales
      1. Los agonistas parciales tienen actividades intrínsecas mayores de cero pero menores de uno . Incluso cuando todos los receptores están ocupados, los agonistas parciales no pueden producir el mismo Emáx que un agonista total.
    3. Agonistas inversos
      1. Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas totales, estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta en R. Esto disminuye el número de receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco
    4. Antagonista
      1. Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca. Un antagonista no tiene efecto sobre la función biológica en ausencia de un agonista, pero puede disminuir el efecto de un agonista cuando está presente. Puede ocurrir antagonismo ya sea al bloquear la capacidad del fármaco para unirse al receptor o al bloquear su capacidad para activar el receptor.
        Antagonistas competitivos
        si el antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”. Un antagonista competitivo interfiere con un agonista que se une a su receptor y mantiene el receptor en su estado inactivo.
        Antagonistas irreversibles
        se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista. Un antagonista irreversible causa una desviación hacia debajo de Emáx, sin cambio de los valores EC50
        Antagonismo funcional
        Puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista
        Antagonistas alostéricos
        un antagonista alostérico se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista.
8. RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
  1. Otra importante relación dosis-respuesta es aquella entre la dosis del fármaco y la proporción de una población de pacientes que responden a él.
    1. Índice terapéutico
      1. El índice terapéutico (IT) de un fármaco es la razón de la dosis que produce toxicidad en la mitad de la población (TD50) a la dosis que produce una respuesta clínicamente deseada o efectiva (ED50) en la mitad de la población
Referencia bibliográfica: Whalen, K., Radharakrishnan, R., & Feild, C. (2019). FARMACOLOGÍA. 7 th ed. Wolters Kluwer. Recuperado de: https://utneduec-my.sharepoint.com/personal/webaez_utn_edu_ec/Documents/TEXTOS%20FARMACOLOG%C3%8DA/TB1-2019%20LIR%20Farmacologia%207a%20Edicion%202019%20Whalen.pdf

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