Inmunidad contra Bacterias de Vida Extracelular

Sistema Inmune Adaptativo
1. Procesamiento de Antígenos y Presentación a los Linfocitos T CD4+
  1. Células Presentadoras de Antígenos (APC)
    1. Las proteínas extracelulares son internalizadas a través de procesos de fagocitosis o endocitosis
      1. Estas proteínas son llevadas al interior de la célula a compartimentos llamados endosomas
    2. Ejemplos
      1. Células dendríticas
      2. Macrófagos
      3. Linfocitos B
  2. Endosomas
    1. se descomponen las proteínas extracelulares en fragmentos más pequeños, que son los péptidos antigénicos
      1. se unen a la hendidura de unión al péptido de las moléculas de MHC-II
        con la ayuda de chaperonas y otros factores
    2. Se une a lisosomas para formar el fagolisosoma
      1. Contiene enzimas proteolíticas
        Proteasas
        Lipasas
        Glucosinasas
    3. la cadena invariante asociada a MHC de Clase II (Ii o CLIP) es proteolíticamente fragmentada
      1. CLIP es eliminado de la hendidura de unión al péptido de la molécula MHC de Clase II
      2. con la ayuda de moléculas de DM
  3. Retículo Endoplasmático
    1. CLIP
      1. actúa como una chaperona durante la formación de las moléculas de MHC-II
      2. ayuda a que adquieran su conformación adecuada
    2. Molécula de MHC-II
      1. se ensamblan con una cadena invariante (Ii, o CLIP en su forma procesada)
      2. son transportadas desde el RE a los endosomas
        se llevará a cabo la interacción con los péptidos antigénicos
  4. Complejo Trimérico
    1. las moléculas de MHC-II (cadena α y cadenas β) junto con el péptido antigénico
    2. se mueve a la superficie de la célula presentadora de antígenos
2. Receptores de Antígenos y Moléculas Accesorias de Linfocitos T CD4+
  1. Primera Señal: Señal de Reconocimiento de Antígeno
    1. Interacción entre el TCR en los linfocitos T CD4+ y el péptido antigénico presentado por el MHC-II del APC
    2. proporciona especificidad al proceso
  2. los linfocitos T CD4+ reconocen el complejo MHC-II con el péptido antígeno específico
  3. Segunda Señal: Señal de Coestimulación
    1. Interacción entre moléculas de coestimulación CD28 en los linfocitos T CD4+ y CD80 en las APC
    2. proporciona una señal de "verificación"
      1. evita respuestas inmunológicas inapropiadas o autoinmunes
  4. Señal de Autoestimulación o de Interleucina-2
    1. Los linfocitos T CD4+ necesitan señales adicionales para activarse y proliferar
    2. La interleucina-2 (IL-2) es una citocina producida por los linfocitos T activados
    3. Interacciona con el receptor de IL-2 (CD25)
      1. promueve su proliferación y la generación de una población de células citotóxicas activadas
  5. Tercera Señal: Señal de Inhibición o Regulación
    1. Involucra moléculas como el CD152 expresado en linfocitos T
      1. compite con el CD28 por la unión a las moléculas de coestimulación CD80
    2. puede limitar o "apagar" la respuesta inmunológica cuando ya no es necesaria
    3. evitar respuestas inmunológicas excesivas que podrían causar daño a tejidos sanos
  6. Interacción entre CD40 y CD154
    1. Activar y potenciar la respuesta de anticuerpos
      1. crucial para la generación de memoria inmunológica
3. Activación de los Linfocitos T CD4+
  1. empezarán a proliferar y a diferenciarse en los subgrupos
    1. se van a diferenciar en linfocitos Th17
      1. se van a diferenciar en Th17
        van a liberar citoquinas específicas
        IL-17
        es una citoquina proinflamatoria
        atrae y activa leucocitos y células tisulares
        promueve la inflamación
        atrae y activa de neutrófilos
        ayuda a combatir infecciones
        IL-22
        dirige a las células tisulares
        aumentar la función de barrera de las células epiteliales
        fortalece la protección de las superficies mucosas y la piel
        promover la síntesis de péptidos antimicrobianos
        ayudan a combatir y eliminar microorganismos invasores
Sistema Inmune Innato
1. Barreras Físicas y Químicas
  1. Piel
  2. Mucosa
  3. Ácidos gástricos
  4. Péptidos antimicrobianos
    1. Defensinas y catelicinas
  5. Microbiota
  6. Mecanismos de expulsión
    1. Tos, estornudos y barrido de cilios
  7. Fluidos corporales
    1. Sudor, lágrimas, sebo y orina
2. Activación del Sistema del Complemento
  1. Vías Principales de Activación del Complemento
    1. Vía Clásica
      1. C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos
        C1r y C1s, se activan e inician una cascada proteolítica
    2. Vía Alternativa
      1. C3 reconoce directamente ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano
    3. Vía de las Lectinas
      1. La lectina ligadora de mañosa (MBL) reconoce manosas terminales en glucoproteínas y glucolípidos microbianos
        MASP1 y MASP2 e asocian a la MBL e inician la cascada proteolítica
    4. Reconocimiento de moléculas en las superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión
  2. Reclutamiento y ensamblaje secuencial de otras proteínas del complemento en complejos de proteasa
    1. Dependiente de C3-convertasa y C5-convertasa
    2. Formación de un complejo de las proteínas del complemento C6,C7, C8 y C9 (MAC)
3. Receptores para el Reconocmiento de Patrones (RRP)
  1. Detectan Patrones de Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP)
    1. Lipopolisacáridos (LPS)
      1. Bacterias Gram-
        Vesículas de Membrana Externa (OMVs)
        Causan enfermedades inflamatorias
        Enfermedad periodontal, inflamación gastrointestinal, inflamación pulmonar y sepsis.
        Inflamación en órganos distantes: aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
        Activan receptores de reconocimiento de patrones (TLR) y desencadenar cascadas inflamatorias
        Efectos Directos: citotoxicidad, apoptosis o piroptosis
        Transportan biomarcadores que son útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades inflamatorias
        Activan inflamasomas tanto canónicos como no canónicos y provoca disfunción mitocondrial en la respuesta inflamatoria
        Contienen toxinas y factores de virulencia bacterianos
        Cuando se liberan, interactúan con las células hospedadoras
        Desencadenan respuestas inflamatorias dañinas
      2. Son detectados por:
        TLR-4
        Desencadena una cascada de señalización
        Activación de proteínas adaptadoras
        MyD88 y TRIF
        Desencadenan respuestas inflamatorias y de defensa inmune
        Lisis de las células en que se activa el complemento
        Caspasas-4/11
        Activar la inflamación mediante una vía no convencional
        Formación de inflamasomas
    2. Ácidos lipoteicoicos
      1. Bacterias Gram+
    3. ARN bicatenario
      1. Virus
    4. Pilina y Flagelina
      1. Bacterias
    5. Manano y glucano dectina
      1. Hongos
  2. Receptores del tipo toll (TLR)
  3. Receptores del tipo NOD (NLR)
  4. Receptores basureros
  5. Receptores similares a la lectina del tipo C
  6. Receptores para N-formilo met-leu-fe
4. Respuesta Inflamatoria
  1. Signos Cardinales de Inflamación
    1. Calor, dolor, rubor (enrojecimiento), edema y pérdida de función
  2. Dilatación de los vasos sanguíneo
  3. Aumento de la permeabilidad vascular
  4. Migración de células inmunitarias hacia el sitio de infección
  5. Estimulación de Células Reparadoras
  6. Liberación de Citocinas
    1. Desencadenan una respuesta inflamatoria rápida
      1. IL-1 (IL-1α e IL-1β), TNF-α e IL-6
    2. Evitan una respuesta inflamatoria descontrolada
      1. IL-10 y TGF-β
    3. Promueven la producción de células inmunes en la médula ósea.
      1. G-CSF, M-CSF y GM-CSF
5. Células inmunitarias
  1. Fagocitan o ingieren microorganismos invasores y eliminarlos
    1. Neutrófilos
      1. Primera célula reclutada al sitio de inflamación
    2. Céluas Presentadoras de Antígeno (APC)
      1. presentar fragmentos de los microorganismos a las células del sistema inmunitario adaptativo
      2. Macrófagos, células dendríticas y linfocitos B
  2. Células NK
    1. Son activados por IL-2, IL-12, IFN-alfa
    2. Perforinas y granzimas
Mecanismo de Evasión
1. Inhibición de la expresión de MHC I y MHC II:
  1. Interfieren con el tráfico de las moléculas de MHC, evitando que lleguen a la superficie celular antes de la presentación de antígenos
    1. Escherichia coli y Virbio cholerae
2. Producción de enzimas:
  1. Proteasas contra la IgA
    1. Streptococcus pneumoniae
3. Inhibición de los linfocitos T:
  1. Proteína Opa en la superficie
    1. Neisseria gonorrhoeae
4. Inhibición de la respuesta quimiotáctica inducida por C5a:
  1. Producción de una C5a peptidasa
    1. Streptococcus agalactiae y Streptococcus pyogenes
5. Inhibición del complemento o de la activación de sus productos
  1. Cápsulas y gruesa capa de peptidoglucano de bacterias grampositivas
  2. Proteína M de Streptococcus pyogenes que impide la vía alternativa del complemento.
  3. Ácido siálico en cápsulas que inhibe la activación del complemento por vía alternativa.
6. Evasión de la destrucción por fagocitos
  1. Mycobacterium tuberculosis
  2. Escapar del fagosoma al citoplasma del fagocito
  3. Impedir la formación del fagolisosoma
  4. Resistencia al óxido nítrico (NO), superóxido (O2-), agua oxigenada (H2O2)
7. Evasión de la fagocitosis
  1. Resistencia a la fagocitosis debido a cápsulas polisacáridas
    1. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae

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