25297610
Descrição
Mapa Mental por DIEGO ARMANDO BUITRAGO POVEDA, atualizado more than 1 year ago
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Criado por DIEGO ARMANDO BUITRAGO POVEDA
aproximadamente 4 anos atrás
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Empagliflozin, Cardiovascular
Outcomes, and Mortality in Type 2
Diabetes
- Autores
- Bernard Zinman, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich
Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Theresa Devins, Dr.P.H., Odd
Erik Johansen, M.D., Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., and Silvio E. Inzucchi, M.D. for the
EMPA-REG OUTCOME Investigators
- Bernard Zinman
- Su investigación se centra en la prevención de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, los
nuevos tratamientos para la diabetes y la diabetes en poblaciones de alto riesgo
- Su investigación se centra en la prevención de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, los
nuevos tratamientos para la diabetes y la diabetes en poblaciones de alto riesgo
- John M. Lachin
- es Profesor de Investigación de Bioestadística y Epidemiología, y de Estadística, anteriormente con el
cargo de 1987-2014; y exdirector del Centro de Bioestadística de 1988 a 2000 y de 2010 a 2012. El Dr.
Lachin fue el director fundador del programa de posgrado de GWU en Bioestadística y Epidemiología
y asesoró a 15 estudiantes de doctorado en Estadística, Bioestadística o Epidemiología.
- es Profesor de Investigación de Bioestadística y Epidemiología, y de Estadística, anteriormente con el
cargo de 1987-2014; y exdirector del Centro de Bioestadística de 1988 a 2000 y de 2010 a 2012. El Dr.
Lachin fue el director fundador del programa de posgrado de GWU en Bioestadística y Epidemiología
y asesoró a 15 estudiantes de doctorado en Estadística, Bioestadística o Epidemiología.
- David Fitchett,
- Se formó en cardiología en los hospitales Brompton y Hammersmith, donde completó su tesis de
doctorado en estudios clínicos y experimentales de los trastornos del músculo cardíaco. En 1978
ingresó en The Royal Victoria Hospital, Montreal, donde fue director de la CCU y director médico del
programa de trasplante cardíaco. Es miembro del Colegio Americano de Cardiología, la Sociedad
Europea de Cardiología y del Colegio Real de Médicos de Canadá. En 1997 llegó al St Michael's Hospital
de Toronto como Director de la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiacos. El Dr. Fitchett tiene más de
350 publicaciones revisadas, resúmenes y capítulos de libros
- Se formó en cardiología en los hospitales Brompton y Hammersmith, donde completó su tesis de
doctorado en estudios clínicos y experimentales de los trastornos del músculo cardíaco. En 1978
ingresó en The Royal Victoria Hospital, Montreal, donde fue director de la CCU y director médico del
programa de trasplante cardíaco. Es miembro del Colegio Americano de Cardiología, la Sociedad
Europea de Cardiología y del Colegio Real de Médicos de Canadá. En 1997 llegó al St Michael's Hospital
de Toronto como Director de la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiacos. El Dr. Fitchett tiene más de
350 publicaciones revisadas, resúmenes y capítulos de libros
- Bernard Zinman
- Bernard Zinman, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich
Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Theresa Devins, Dr.P.H., Odd
Erik Johansen, M.D., Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., and Silvio E. Inzucchi, M.D. for the
EMPA-REG OUTCOME Investigators
- Objetivo
- Determinar la no inferioridad del tratamiento con
dos dosis agrupadas (10 mg Q.D y 25 mg Q.D.) de
empaglifozina versus placebo
- Que es la empaglifozina
- Es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente (IC50 de 1,3 nmol) del
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2).
- El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es
inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de
glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación.
- El SGLT2 se encuentra altamente expresado en el riñón, mientras que la expresión en otros tejidos es
inexistente o muy baja. Es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de
glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación.
- Es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente (IC50 de 1,3 nmol) del
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2).
- (margen de no inferioridad de
1.3)
- Primario
- El punto final primario es el tiempo de la primera aparición de cualquiera de los siguientes
componentes adjudicados del punto final compuesto primario: muerte por CV (incluido el accidente
cerebrovascular fatal y el IM fatal), IM no fatal (excluyendo MI silencioso) y accidente cerebrovascular
no fatal.
- El punto final primario es el tiempo de la primera aparición de cualquiera de los siguientes
componentes adjudicados del punto final compuesto primario: muerte por CV (incluido el accidente
cerebrovascular fatal y el IM fatal), IM no fatal (excluyendo MI silencioso) y accidente cerebrovascular
no fatal.
- Secundario
- compuesto de los siguientes eventos adjudicados: muerte por CV (incluido el accidente cerebrovascular
fatal y el IM fatal), IM no fatal (excluyendo MI silencioso), accidente cerebrovascular no fatal y fatal
Hospitalización por angina inestable pectoris
- Resultado compuesto microvascular definido como: 1) Necesidad de inicio de la fotocoagulación
retiniana 2) Hatraus vítrea 3) ceguera o 4) nefropatía nueva o empeora definida como: 4a) nuevo inicio
de macroalbuminuria; o 4b) duplicación del nivel de creatinina sérica acompañado de un EGFR (basado
en la modificación de la dieta en la fórmula de enfermedad renal (MDRD)) ≤ 45 ml/min/1.73m2; o 4c)
necesidad de inicio de la terapia de reemplazo renal continuo o 4D) la muerte debido a la enfermedad
renal, los puntos finales cardiovasculares continuos,
- os puntos finales cardiovasculares terciarios son la aparición y el tiempo para cada uno de los
siguientes eventos adjudicados: • Muerte por cv (incluido el accidente cerebrovascular fatal y fatal mio
fatal ) • IM no fatal • accidente cerebrovascular no fatal • hospitalización por angina inestable • Todas
las causas de mortalidad • TIA • Procedimientos de revascularización coronaria
- compuesto de los siguientes eventos adjudicados: muerte por CV (incluido el accidente cerebrovascular
fatal y el IM fatal), IM no fatal (excluyendo MI silencioso), accidente cerebrovascular no fatal y fatal
Hospitalización por angina inestable pectoris
- Terciario
- Otros puntos finales terciarios adicionales: componentes individuales del resultado microvascular
compuesto: 1) Necesidad de la iniciación de la fotocoagulación retiniana 2) Hemorragia vítrea 3)
ceguera relacionada con la diabetes 4) nefropatía nueva o empeora definida como: 4a) nuevo inicio de
macroalbuminuria; o 4b) duplicación del nivel de creatinina sérica acompañado de un EGFR
- Otros puntos finales terciarios adicionales: componentes individuales del resultado microvascular
compuesto: 1) Necesidad de la iniciación de la fotocoagulación retiniana 2) Hemorragia vítrea 3)
ceguera relacionada con la diabetes 4) nefropatía nueva o empeora definida como: 4a) nuevo inicio de
macroalbuminuria; o 4b) duplicación del nivel de creatinina sérica acompañado de un EGFR
- Que es la empaglifozina
- Determinar la no inferioridad del tratamiento con
dos dosis agrupadas (10 mg Q.D y 25 mg Q.D.) de
empaglifozina versus placebo
- Metodología
- fue un ensayo aleatorizado,
- doble ciego
- La aleatorización se realizó con el uso de una secuencia
aleatoria generada por computadora y un sistema
interactivo de respuesta de voz y web y se estratificó de
acuerdo con
- el nivel de hemoglobina glucosilada en la selección
(<8,5 % o ≥8,5 %),
- índice de masa corporal en la aleatorización (<30 o ≥30),
- función renal en la selección (eGFR, 30 a 59 ml, 60 a 89 ml o ≥90 ml
por minuto por 1,73 m 2 )
- Región geográfica (América del Norte [más Australia y Nueva Zelanda] , América Latina, Europa,
África o Asia)
- el nivel de hemoglobina glucosilada en la selección
(<8,5 % o ≥8,5 %),
- La aleatorización se realizó con el uso de una secuencia
aleatoria generada por computadora y un sistema
interactivo de respuesta de voz y web y se estratificó de
acuerdo con
- controlado con placebo
- Multicentrico
- 590 sitios en 42 países.
- 590 sitios en 42 países.
- Pacientes
- Criterios de inclusion
- Pacientes condiabetes tipo 2 eran adultos (≥18 años de edad) con un índice de masa corporal de 45 o
menos y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos 30 ml por minuto por 1,73 m 2 de
superficie corporal, según los criterios de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal.
- Todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida y no habían recibido agentes
hipoglucemiantes durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización
- Tenían un nivel de hemoglobina glucosilada de al menos 7,0 % y no más del 9,0 % o habían recibido
un tratamiento hipoglucemiante estable durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y
tenían un nivel de hemoglobina glicosilada de al menos 7%
- Pacientes condiabetes tipo 2 eran adultos (≥18 años de edad) con un índice de masa corporal de 45 o
menos y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos 30 ml por minuto por 1,73 m 2 de
superficie corporal, según los criterios de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal.
- Criterios de exclusión
- Hiperglucemia no controlada con
glucosa> 240 mg/dL después de
un ayuno durante la noche
durante el encuentro con placebo
y confirmada por una segunda
medición (no en el mismo día) I
- Cirugía cardíaca planificada o
angioplastia dentro de los 3 meses.
- Cirugía bariátrica en los últimos dos años
y otras cirugías gastrointestinales que
inducen malabsorción crónica
- Discrasias en sangre o trastornos que
causen hemólisis o glóbulos rojos
inestables
- Hiperglucemia no controlada con
glucosa> 240 mg/dL después de
un ayuno durante la noche
durante el encuentro con placebo
y confirmada por una segunda
medición (no en el mismo día) I
- Criterios de inclusion
- Tamaño de la muestra
- Se baso
- Para la prueba de no inferioridad para el resultado primario con un margen de 1,3 a un nivel unilateral
de 0,0249, se requirieron al menos 691 eventos para proporcionar una potencia de al menos el 90 %
con el supuesto de una razón de riesgo real de 1,0.
- Para la prueba de no inferioridad para el resultado primario con un margen de 1,3 a un nivel unilateral
de 0,0249, se requirieron al menos 691 eventos para proporcionar una potencia de al menos el 90 %
con el supuesto de una razón de riesgo real de 1,0.
- Actualmente, se ha estimado que 7,000 pacientes deberán acumular el número
necesario de eventos
- fueron aleatorizados desde septiembre de 2010 hasta abril de 2013
- Se baso
- Intervención
- Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión fueron asignados al azar en una
proporción de 1:1:1 para recibir 10 mg o 25 mg de empagliflozina o placebo una vez al día
- Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión fueron asignados al azar en una
proporción de 1:1:1 para recibir 10 mg o 25 mg de empagliflozina o placebo una vez al día
- fue un ensayo aleatorizado,
- Analisis de la población
- Resultados
- En general, el 97,0 % de los pacientes completaron el estudio y el 25,4 % de los pacientes
interrumpieron prematuramente un fármaco del estudio.
- La mediana de duración del tratamiento fue de 2,6 años y la mediana del tiempo de observación fue de
3,1 años; ambas duraciones fueron similares en el grupo combinado de empagliflozina y en el grupo de
placebo
- RESULTADOS CARDIOVASCULARES
- l resultado primario ocurrió en un porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo de
empagliflozina (490 de 4687 [10,5 %]) que en el grupo de placebo (282 de 2333 [12,1 %]) (razón de riesgo
en el grupo de empagliflozina, 0,86; 95,02 % intervalo de confianza [IC], 0,74 a 0,99, P < 0,001 para no
inferioridad y P = 0,04 para superioridad)
- l resultado primario ocurrió en un porcentaje significativamente menor de pacientes en el grupo de
empagliflozina (490 de 4687 [10,5 %]) que en el grupo de placebo (282 de 2333 [12,1 %]) (razón de riesgo
en el grupo de empagliflozina, 0,86; 95,02 % intervalo de confianza [IC], 0,74 a 0,99, P < 0,001 para no
inferioridad y P = 0,04 para superioridad)
- Secundario
- El resultado secundario clave ocurrió en 599 de 4687 pacientes (12,8 %) en el grupo de empagliflozina y
en 333 de 2333 pacientes (14,3 %) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,89; IC del 95 %, 0,78 a 1,01;
P <0,001 para no inferioridad y P=0,08 para superioridad).
- El resultado secundario clave ocurrió en 599 de 4687 pacientes (12,8 %) en el grupo de empagliflozina y
en 333 de 2333 pacientes (14,3 %) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,89; IC del 95 %, 0,78 a 1,01;
P <0,001 para no inferioridad y P=0,08 para superioridad).
- ANalisis por subgrupos
- En los análisis de subgrupos, hubo cierta heterogeneidad para el resultado primario. Por el contrario,
hubo un beneficio constante de la empagliflozina frente al placebo en la muerte por causas
cardiovasculares en todos los subgrupos ( Figura 2 y Tablas S7 y S8 en la Sección N del Apéndice
complementario ). En análisis de sensibilidad preespecificados basados en eventos que ocurrieron
dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de un fármaco del estudio, los resultados para el
resultado primario, muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fueron
consistentes con los análisis primarios, y la estimación puntual para el cociente de riesgos instantáneos
para la carrera estuvo más cerca de 1.00 (Tablas S9 y S10 en la Sección O en el Apéndice Complementario
). Un análisis de sensibilidad de muerte por cualquier causa en el que se asumió que todos los pacientes
que se perdieron durante el seguimiento en el grupo de empagliflozina murieron y todos los pa
- En los análisis de subgrupos, hubo cierta heterogeneidad para el resultado primario. Por el contrario,
hubo un beneficio constante de la empagliflozina frente al placebo en la muerte por causas
cardiovasculares en todos los subgrupos ( Figura 2 y Tablas S7 y S8 en la Sección N del Apéndice
complementario ). En análisis de sensibilidad preespecificados basados en eventos que ocurrieron
dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de un fármaco del estudio, los resultados para el
resultado primario, muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fueron
consistentes con los análisis primarios, y la estimación puntual para el cociente de riesgos instantáneos
para la carrera estuvo más cerca de 1.00 (Tablas S9 y S10 en la Sección O en el Apéndice Complementario
). Un análisis de sensibilidad de muerte por cualquier causa en el que se asumió que todos los pacientes
que se perdieron durante el seguimiento en el grupo de empagliflozina murieron y todos los pa
- FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR
- En el transcurso del estudio, la empagliflozina, en comparación con el placebo, se asoció con pequeñas
reducciones en el peso, la circunferencia de la cintura, el nivel de ácido úrico y la presión arterial
sistólica y diastólica sin aumentar la frecuencia cardíaca y con pequeños aumentos en el colesterol LDL
y HDL. (
- En el transcurso del estudio, la empagliflozina, en comparación con el placebo, se asoció con pequeñas
reducciones en el peso, la circunferencia de la cintura, el nivel de ácido úrico y la presión arterial
sistólica y diastólica sin aumentar la frecuencia cardíaca y con pequeños aumentos en el colesterol LDL
y HDL. (
- Eventos adversos
- Las proporciones de pacientes que tuvieron eventos adversos, eventos adversos graves y eventos
adversos que llevaron a la interrupción de un fármaco del estudio fueron similares en el grupo de
empagliflozina y el grupo de placebo (Tabla 2 ) . Se notificó infección genital en un mayor porcentaje de
pacientes en el grupo combinado de empagliflozina. Las proporciones de pacientes con eventos
adversos hipoglucémicos confirmados, insuficiencia renal aguda, cetoacidosis diabética, eventos
tromboembólicos, fractura ósea y eventos consistentes con depleción de volumen fueron similares en
los dos grupos de estudio. Se notificó urosepsis en el 0,4 % de los pacientes del grupo de empagliflozina
y en el 0,1 % de los del grupo de placebo, pero no hubo desequilibrio en las tasas generales de
infección del tracto urinario, infección del tracto urinario complicada o pielonefritis
- Las proporciones de pacientes que tuvieron eventos adversos, eventos adversos graves y eventos
adversos que llevaron a la interrupción de un fármaco del estudio fueron similares en el grupo de
empagliflozina y el grupo de placebo (Tabla 2 ) . Se notificó infección genital en un mayor porcentaje de
pacientes en el grupo combinado de empagliflozina. Las proporciones de pacientes con eventos
adversos hipoglucémicos confirmados, insuficiencia renal aguda, cetoacidosis diabética, eventos
tromboembólicos, fractura ósea y eventos consistentes con depleción de volumen fueron similares en
los dos grupos de estudio. Se notificó urosepsis en el 0,4 % de los pacientes del grupo de empagliflozina
y en el 0,1 % de los del grupo de placebo, pero no hubo desequilibrio en las tasas generales de
infección del tracto urinario, infección del tracto urinario complicada o pielonefritis
- En general, el 97,0 % de los pacientes completaron el estudio y el 25,4 % de los pacientes
interrumpieron prematuramente un fármaco del estudio.
- Publicado el 26 de noviembre de 2015
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