Introducción a la Farmacología Autonómica

Sudivision funcional, independiente, sin control consciente directo. Realiza el control e integracion de las funciones viscerales necesaria para la vida, como el gasro cardiaco, flujo sanguineo y digesion
1. Tiene importantes entrada aferentes sensoriales que proporcionan información sobre entornos internos y externos, y modifican la salida motora por arcos reflejos
Anatomia del Sistema Nervioso Autonomo
1. Tiene una division simpatica o toracolumbar y una division parasimpatica o craneosacra. Las neuronas motoras de ambas se originan en nucleos del SNC y dan lugar a fibras eferentes pregaglionares que salen del tronco encefalico o de la medula espinal y terminan en ganglios motores
  1. Las fibras preganglionares Simpaticas dejan el SNC a traves de fibras toracicas y lumbares, que son cortas y terminan en ganglios de las cadenas paravertebrales a cada lado de la columna, el resto son mas largas y terminan en los ganglios prevertebrales, y desde los ganglios las fibras simpaticas postganglionares inervan tejidos
  2. Las fibras preganglionares Parasimpaticas abandonan el SNC a traves de nervios craneales: III, VII, IX, X. Estos terminan enlos ganglios que estan a la periferia de los organos inervados: ganglio ciliar, pterigoarterio, submandibular y ótico, pero la mayoria termina en celulas ganglionares distribuidas difusamente o en redes de las paredes de los organos inervados
  3. Sistema nervioso enterico.- Es una coleccon grande muy organizada de neuronas en la pared gastrointestinal, desde el esofago hasta el colon distal y participa en actividades motoras y secretoria., incluye el plexo mienterico o de Auerbach y el plexo submocosoo o de Meissner
Quimica del neurotransmisor del SNA
1. Transmision colinergica
  1. La colina es transportada a la terminal nerviosa presináptica por un transportador de colina dependiente de sodio (CHT, sodium-dependent choline transporter). Este transportador puede ser inhibido por fármacos hemicolinios. En el citoplasma, la acetilcolina se sintetiza a partir de colina y acetil-CoA (AcCoA) mediante la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). La acetilcolina (ACh) es luego transportada a la vesícula de almacenamiento por un transportador asociado a vesículas (VAT), que puede ser inhibido por el vesamicol. Los péptidos (P), el trifosfato de adenosina (ATP) y el proteoglicano también se almacenan en la vesícula. La liberación de transmisores ocurre cuando los canales de calcio en la membrana terminal, sensibles al voltaje, se abren, lo que permite un influjo de calcio. El aumento resultante en el calcio intracelular provoca la fusión de las vesículas con la membrana de la superficie y la expulsión exocítica de la acetilcolina y los cotransmisores en la hendidura
2. Transmision adrenergica
  1. La tirosina es transportada a la terminación nerviosa noradrenérgica o varicosidad por un transportador dependiente de sodio (A). La tirosina se convierte en dopamina (véase figura 6-5 para obtener detalles) y el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT) la transporta a la vesícula, la cual puede bloquearse con la reserpina y la tetrabenazina. El mismo transportador transporta la norepinefrina (NE) y varias aminas relacionadas con estas vesículas. La dopamina se convierte en NE en la vesícula por la dopamina-β-hidroxilasa. La liberación fisiológica del transmisor ocurre cuando un potencial de acción abre los canales de calcio sensibles al voltaje y aumenta el calcio intracelular. La fusión de las vesículas con la membrana de la superficie da como resultado la expulsión de la norepinefrina, los cotransmisores y la dopamina-β-hidroxilasa. La liberación puede ser bloqueada por medicamentos como la guanetidina y el bretilio. Después de la liberación, la norepinefrina se difun
3. Cotransmisores en los nervios colinergicos y adrenergicos
  1. Las vesiculas de los nervios colinergico y suprarrenal contienen otras sustancias ademas del transmisor primario, dentro de las misma vesiculas o en otras separadas. Muchas de estas sustancias actuan como transmisoresprimarios en nervios no adrenergicos y no colinergicos. En algunos casos proporcionan accion mas rapida o mas lenta para complementar o modular los efectos del transmisor primario
4. Neurotransmisores primarios: acetilcolina y noradrenalina. La mayoria de las fibras posganglionares parasimpaticas y algunas posganglionares simpaticas son calinergicas. Muchas neuronas posganglionares parasimpaticas usan oxido nitrico o peptidos
5. La mayoria de las fibras simpaticas posganglionares son noradrenergicas, liberan noradrenalina
Receptores Autonomicos
1. Colinorreceptores
  1. Muscarinico M1.- Neuronas del CNS, neuronas posganglionares simpáticas, algunos sitios presinápticos
    1. Formación de IP3 y DAG, aumento del calcio intracelular
  2. Muscarínico M2.- Miocardio, músculo liso, algunos sitios presinápticos; neuronas del CNS
    1. Apertura de canales de potasio, inhibición de la adenilil ciclasa
  3. Muscarínico M3.- Glándulas exocrinas, vasos (músculo liso y endotelio); neuronas del CNS
  4. Muscarínico M5.- Endotelio vascular, en especial vasos cerebrales; neuronas del CNS
  5. Muscarínico M4.- Neuronas del CNS; posiblemente terminaciones nerviosas vagales
  6. Nicotínico NN.- Neuronas posganglionares, algunas terminales presinápticas colinérgicas; los receptores pentámeros típicamente contienen subunidades de tipo α y β (véase cap. 7)
    1. Apertura de canales Na+ , K+ , despolarización
  7. Nicotínico NM.- Placas terminales musculo esqueléticas neuromusculares; los receptores típicamente contienen dos subunidades tipo α1 y β1 además de las subunidades γ y δ
2. Adrenoreceptores
  1. Alfa1 Células efectoras postsinápticas, en especial músculo liso Formación de IP3 y DAG, aumento del calcio intracelular
  2. Alfa2 Terminales nerviosas adrenérgicas presinápticas, plaquetas, lipocitos, músculo liso Inhibición de la adenilil ciclasa, cAMP disminuido
  3. Beta1 Células efectoras postsinápticas, en especial corazón, lipocitos, cerebro; terminales nerviosas presinápticas adrenérgicas y colinérgicas, aparato yuxtaglomerular de túbulos renales, epitelio ciliar del cuerpo Estimulación de adenilil ciclasa, aumento de cAM
  4. Beta2 Células efectoras postsinápticas, en especial músculo liso y músculo cardiaco Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP. Activa el Gi cardiaco bajo algunas condiciones
  5. Beta3 Células efectoras postsinápticas, en especial lipocitos; corazón Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP1
3. Receptores de dopamina
  1. D1 (DA1 ), D5.- Cerebro; tejidos efectores, en especial músculo liso del lecho vascular renal Estimulación de la adenilil ciclasa y aumento del cAMP
  2. D2 (DA2).- Cerebro; tejidos efectores, en especial músculo liso; terminales nerviosas presinápticas Inhibición de la adenilil ciclasa; aumento de la con
  3. D3.- Cerebro Inhibición de la adenilil ciclasa
  4. D4 Cerebro, sistema cardiovascular Inhibición de la adenilil ciclasa
Neuronas no adrenergicas no colinergicas (NANC)
1. Los tejidos efectores autonómicos (p. ej., el intestino, las vías respiratorias, la vejiga) contienen fibras nerviosas que no muestran las fibras colinérgicas o adrenérgicas. Ambas fibras motoras y sensoriales NANC están presentes. Los péptidos son las sustancias transmisoras más comunes en estas terminaciones nerviosas, otras sustancias, como el óxido nítrico sintasa y las purinas, también están presentes. Las fibras sensoriales en los sistemas no adrenérgicos, no colinérgicos, tal vez sean mejor denominadas como fibras “sensoriales eferentes” o “efectores locales sensoriales” porque, cuando se activan por una entrada sensorial, son capaces de liberar los péptidos transmisores de la terminación sensorial misma de las ramas de axones locales y colaterales que terminan en los ganglios autonómicos.
Organizacionfuncional de la actividad autonomica
1. Integracion central.- En el nivel más alto mesencéfalo y médula las dos divisiones del ANS y el sistema endocrino se integran entre sí, con información sensorial y con información de los centros superiores del CNS, incluida la corteza cerebral
  1. A. Integración de la función cardiovascular
    1. La respuesta homeostática puede ser suficiente para reducir el cambio en la presión arterial media y para revertir los efectos del fármaco sobre la frecuencia cardiaca. Una infusión lenta de norepinefrina proporciona un ejemplo útil. Este agente produce efectos directos en el músculo vascular y cardiaco. Es un vasoconstrictor potente y, al aumentar la resistencia vascular periférica, aumenta la presión arterial media. En ausencia del control reflejo en un paciente que ha tenido un trasplante de corazón, por ejemplo el efecto del medicamento sobre el corazón también es estimulante; es decir, aumenta la frecuencia cardiaca y la fuerza contráctil. El efecto neto de las dosis presoras ordinarias de la norepinefrina en un sujeto normal es producir un marcado aumento en la resistencia vascular periférica, un aumento en la presión arterial media y, a menudo, una disminución de la frecuencia cardiaca.
  2. B. Regulación presináptica
    1. En la mayoría de las terminaciones nerviosas se ha demostrado que existen mecanismos importantes del control inhibidor de la retroalimentación presináptica. Un mecanismo bien documentado implica al receptor α2 localizado en las terminales nerviosas noradrenérgicas. Este receptor se activa con la norepinefrina y las moléculas similares; la activación disminuye la liberación adicional de norepinefrina desde estas terminaciones nerviosas.
  3. C. Regulación postsináptica
    1. puede considerarse desde dos perspectivas: la modulación por la actividad previa en el receptor primario (la cual puede regular positiva o negativamente el número de receptores o desensibilizarlos) y la modulación mediante otros eventos simultáneos.
      1. El primer mecanismo ha sido bien documentado en varios sistemas receptores-efectores. Se sabe que la regulación positiva y la regulación negativa ocurre en respuesta a una activación disminuida o incrementada, respectivamente, de los receptores. Se produce una forma extrema de regulación positiva después de la denervación de algunos tejidos, lo que conduce a una hipersensibilidad por denervación del tejido a los activadores de ese tipo de receptor. En el músculo esquelético, por ejemplo, los receptores nicotínicos con normalidad se restringen a las regiones de la placa terminal subyacente a las terminales nerviosas motoras somáticas.
      2. El segundo mecanismo implica la modulación del evento transmisor-receptor primario por eventos provocados por el mismo u otros transmisores que actúan sobre diferentes receptores postsinápticos. La transmisión ganglionar es un buen ejemplo de este fenómeno
Modificación farmacológica de la funcion autonómica
1. Debido a que la transmisión involucra mecanismos comunes (p. ej., ganglionares) y diferentes (p. ej., receptores de células efectoras) en diferentes segmentos del ANS, algunos fármacos producen efectos menos selectivos, mientras que otros son altamente específicos en sus acciones. Los fármacos que bloquean la propagación del potencial de acción (anestésicos locales y algunas toxinas naturales) no son muy selectivos en su acción, ya que actúan en un proceso que es común a todas las neuronas. Por otro lado, los fármacos que actúan sobre los procesos bioquímicos implicados en la síntesis y el almacenamiento del transmisor son más selectivos, ya que la bioquímica de cada transmisor difiere

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