Zusammenfassung der Ressource
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
DEL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
- Función
- Capturar péptidos antigénicos y
presentarlos a los linfocitos T
- Se entendió al observar
- Que los linfocitos T
requieren, para ser
activados, el
reconocimiento
simultáneo de
fragmentos de antígeno
junto con moléculas del
CMH presentes en la
superficie
- Experimento
- Al infectar una cepa A de
ratones con virus X se
generaron linfocitos
citotóxicos capaces de
destruir las células
provenientes de ratones de
la cepa A infectadas por el
virus X
- Conclusiones
- Estos
linfocitos son
específicos
- La especificiad de un
receptor antigénico T
(TCR) particular no está
dada por el péptido
reconocido sino
también por la
molécula del CMH que
lo presenta
- Los linfocitos citotóxicos generados en la
cepa A de ratones, infectados por el virus
X, no pudieron destruir las células
provenientes de una cepa B de ratones
infectadas por el mismo virus
- Moléculas del CMH I
- Presentan péptidos provenientes de
proteínas presentes en el citosol a
los linfocitos T CD8
- Actúa como ligando de receptores
expresados en las células NK
- Moléculas de CMH II
- Presentan péptidos provenientes de proteínas
endocitadas o presentes en compartimentos
endosómicos a los linfocitos T CD4
- Cada molécula del CHM tiene un solo sitio de
unión al péptido
- La unión entre molécula de CMH y péptido transcurre en 30 horas aprox
- El complejo péptido - Molécula CMH es estable, lo que garantiza la presencia
de este en la superficie celulas durante un tiempo sufieciente para maximizar
la posibilidad de encontrar un linfocito T de especificidad apropiada
- L lenta disociación del péptido unido a la molécula del CMH
garantiza que no habrá intercambio de péptidos en la
superficie celular
- Identificación y
caracterización
- Se efectúa con el objetivo de analizar el curso de los
transplantes de piel realizados entre ratones provenientes
de una misma cepa o diferente
- Transplante alogénico
- El receptor del injerto pertenece a
una cepa diferente respecto al
dador
- Respuesta inmunitaria
contra el injerto
- Rechazo al injerto
- Se debe al complejo
mayor de
histocompatibilidad
- Se originaba por
respiuesta
inmunitaria que
articulaba el
aceptor del injerto
alogénico contra las
moléculas del CMH
presentes en el
injerto, reconocidas
como extrañas
- Transplante singénico
- El dador y el aceptor
son de una misma
cepa
- Aceptación del injerto
- En el ser humano se le
nombra HLA
- Antígenos leucocitarios humanos
- Ubicación
- Brazo corto del
cromosoma 6
- Existen tres clases de
genes del CMH
- Clase I
- Clase II
- Sus productos (proteínas) presentarán
antígenos a los linfocitos T
- Clase III
- Características
- 2.Poligenismo
- Varios genes y moléculas clase I y clase II
- 1.Polimorfismo
- La secuencia de sus genes difiere entre
individuos de la población
- Causa del fenómeno de histocompatibilidad
- 3.Expresión
codiminante
- Expresión simultánea de los alelos maternos y paternos
- Importancia
- Mecanismo de reaseguro de que al menor algún
péptido derivado se cualquier patógeno será
presentado por una molécula de CMH
- Permite la activación de la respuesta inmunitaria
adaptativa y la eliminación del patógeno agresor
- El polimorfismo permitirá que otros individuos sí expresen moléculas de CMH
(alelos) capaces de presentar eficazmente los péptidos antigénicos a sus TCR.
También asegura la subsistencia de la población
- Regulación de la expresión de los genes del CMH
- Clase I
- Cantidad
- Alto en linfocitos
- Moderado en tejidos
- Bajos en células como neuronas
- Expresión
- Incrementa con acción de citoquinas, como IFN I y IFN y
- Regiones promotoras reguladoras de expresión
- Intensificador A
- Unión a factores de transcripción promoviendo la
continuidad de estos genes en todas las células
nucleadas
- IRE (Elemento que responde a interferón)
- Intensificador B
- HSRE (Elemento que permite responder a la sobrecarga térmica)
- Genes MICA y MICB
- Carecen de IRE
- Clase II
- Cantidad
- Número
restringido
de
tejidos
- Expresión
- Inducida por
citoquinas
(IFN y)
- Las células endoteliales y
fibroblastos pueden adquirir,la
capacidad de presentar péptidos
antigénicos por moléculas de clase
II del CMH
- Activación
- IL 4, IL 13
- Inhibición
- IL 10, IFN B, TGF B
- Regulación
- a. Regiones promotoras
ubicadas en la región
5' de los genes clase II
(Factores activadores
e la transcripción
- b. Proteínas
reguladoras que se
unen al DNA
- c. CIITA
- Induce expresión sin
unirse al DNA, pero
actúa con a.
- Actúa solo en células
que expresan
moléculas de clase II
- Es inducido por el IFN y
- Inhibida por TGF B (Bloquea el INF y)
- Correlación clínica
- Una manera de cuantificar la asociación de un
determinado antígeno o alelo con una determinada
enfermedad o patología es mediante el caálculo de
un factor denominado riesgo relativo (RR)
- Indica cuántas
veces más riesgo
de padecer la
enfermedad
poseen los
portadores dela
lelo respecto de los
que no lo portan,
en un determinado
grupo.
- Asociación negativa
- La frecuencia de un alelo
está significativamente
disminuida en los
pacientes, por lo que estos
alelos se denominan alelos
protectores
- Para la inmensa
mayoría de
patologías se
desconoce el
mecanismo de
acción y si son, en
efecto, las propias
moléculas del CMH
las involucradas en
la patogenia o si
son solo
marcadores
genéticos.
- Se admiten
tres
posibilidades
- Enfermedad por
genes ligados dentro
del CMG
(Enfermedad
metabólica
hereditaria,
hiperplasia
suprarenal congénita
- Los alelos del CMH desempeñan un papel importante
en la selección tímica, durante la cual sólo
determinados alelos permitirán una deleción eficaz y
clones autoreactivos. (Diabetes Mellitus I)
- Determinados alelos del CMH codifican moléculas del CMH c capaces de presentar péptidos propios que
presentan reacción cruzada con antígenos microbianos (Teoría del mimetismo molecular)
- Estimulación directa de clones propios autorreactivos y destrucción de tejidos del huesped
como consecuencia de la activación de esos clones luego de una infección por el
microorganismo en cuestión
- Evolución
- En los genes del CMH los cambios asociados
con las variantes polimorfas comprenden
de 4 a 8 nucleótidos presentes en un tramo
de DNA de 15 a 30 bases
- Los patrones de
cambios permiten
identificar la existencia
de mecanismos del
tipo de conversión
génica, para la
generación de
diversidad
(polimorfismo) en esta
familia de genes, a lo
largo del tiempo
- Este mecanismo
involucra la copia de
tramos de información
de ADN durante su
replicación a partir de
genes con cierta
homología
- Todas las moléculas pertenecientes son parecidas pero no identicas entre sí
- Pseudogenes
- Pudieron desempeñar un papel importante como "donantes"
de secuencias pasa la diversificación de los genes funcionales o
como "facilitadores" del crossing over desigual
- La evolución
activa de los
genes de clase I
y II del CMH
representa una
garantía para la
especie en su
lucha contra
los patógenos
presentes en su
entorno