Agonistas e antagonistas dos receptores muscarínicos

1. São receptores que se ligam no seu agonista (Ach), então desenvolvem um mecanismo de ação associado à proteína G (METABOTRÓPICOS)

   Anmerkungen:

   •    A Fosfolipase C (PLC, classe de enzimas que fazem clivagem de fosfolípidos imediatamente antes do grupo fosfato) age sobre um Fosfolipídeo de membrana específico -> Fosfatidilinositolbifosfato (PIP2) quebrando o fosfolipídeo em 2 compostos: o inositoltrifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG).     O Objetivo deles é ↑ de cálcio intracelular, ↓ condutância de K+ (despolarização) e tb ativar proteínas quinase C, que vão fosforilar enzimas, proteínas importantes para a ativação de diversas outras vias metabólicas. 
   1. Excitatórios: Proteína Gqα
      1. M1
         1. Entérico (intestinal)
         2. Neuronal
         3. Contração da musculatura
      2. M5
         1. SNC
      3. M3
         1. Glandular
         2. m. liso Vascular (dilatação)
            1. As Cels. endoteliais liberam óxido nítrico (NO) no músculo liso vascular - RELAXAMENTO
         3. M. liso (CONTRAÇÃO)
            1. Lembrar que por este motivo M3 tb leva ao aumento da motilidade gástrica
            2. ↑ Atividade urinária
            3. ↑ Broncoconstrição
      4. Ações:
         1. ↑ IP3, DAG

            Anmerkungen:

            • Inositoltrifosfato (IP3).  Diacilglicerol (DAG).
         2. ↑ Intracelular Ca²+ (estimulação)
         3. ↓ Condutância de K+ (despolarização)
   2. Inibitórios: Proteína Gi
      1. M2
         1. Cardíaco ♥
            1. nó SA
               1. Abrandamento da despolarização espontânea: hiperpolarização
            2. nó AV
               1. ↓ velocidade de condução
            3. átrio
               1. ↓ do período refratário: ↓ força de contração
            4. ventrículo
               1. Ligeira ↓ da contratilidade
      2. M4
         1. SNC
      3. Ações:
         1. ↓ cAMP
         2. ↓ Canais de Ca²+ (inibição)
         3. ↑ Condutância de K+
   3. Metabolização dos neurotransmissores do SNA das terminações colinérgicas:
      1. Acetiilcolinesterase
      2. Butirilcolinesterase

1. Diminuição da frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo);
2. Diminuição da velocidade de condução do nodo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo);
3. Vasodilatação;
4. Diminuição na força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo);
5. Trato respiratório: ↑ reflexo na atividade parassimpática que contribui para a BRONCOCONSTRIÇÃO e ↑ das secreções traqueobrônquicas (M3);
6. Trato urinário: A Inervação parassimpática sacral promove a CONTRAÇÃO do músculo detrusor da bexiga, ↑ a pressão miccional e o peristaltismo ureteral;
7. TGI: Estimula o movimento peristáltico;
8. Efeitos periféricos diversos: Estimula a secreção de diversas glândulas (todas que recebem inervação parassimpática ou simpática colinérgica, miose (contração da pupila) e sialorreia (↑ da sec. de saliva);
9. Efeitos no SNC;
   1. Agonistas muscarínicos que atravessam a barreira hematoencefálica provocam excitação ou ativação cortical. *Estudos recentes indicam que há os 5 tipos de receptores muscarínicos no cérebro e provavelmente estão ligados a diversas funções cognitivas, motoras, nocicepção e ainda na regulação do apetite;

1. Drogas de ação indireta (anticolinesterásicos -> aprofundado em outro mapa mental)
   1. Inibem a ação da acetilcolinesterase (↑ a transmissão colinérgica), aumentam os níveis de ACh e potencializam seus efeitos (reduzem sua degradação)
2. Drogas de ação direta
   1. Ocupam e ativam recep. musc.
      1. Ach
         1. Bastante susceptível à AChE, raramente usada por via sistêmica, a ACh é usada por via tópica para indução de miose durante cirurgia oftálmica (sol. 1%)
      2. Pilocarpina
         1. Comp. natual utilizado para trat. do GLAUCOMA e XEROSTOMIA
      3. Betanecol
         1. Resistente a ação da Acetilcolinesterase, atua primariamente no trato urinário e GI (M3). Útil no trat. de retenção urinária. Estimula o peristaltismo . Atividade cardiovascular imprevisível. Alto antagonismo pela Atropina (reverter efeitos é fácil). Seletivo para receptores muscarínicos (não apresenta efeito nicotínico, menos efeitos indesejáveis).
            1. Uso na Hiperplasia prostática benigna (aumento da próstata-> contração da uretra-> dificuldade de esvaziamento da bexiga-> retenção -> infecções urinárias
      4. Carbacol
         1. Resistente a ação da Acetilcolinesterase. no trato urinário e GI. Usado por via tópica em oftalmologia no trat. de GLAUCOMA e na indução de mioma durante cirurgia. Baixo antagonismo pela Atropina (reverter efeito é difícil). Apresenta efeito nicotínico bastante pronunciável (indesejado).
      5. Metacolina
         1. Praticamente Extinta devido as reações adversas (arritmia muito grave): uso teste diagnóstico
      6. Muscarina
         1. Não é usada na terapêutica, subst. tóxica perigosa: miose, espasmo visual (acomodação), lacrimejamento, bradicardia, diarréia, cólica TGI, incontinência urinária
      7. Cevimelina
         1. Uso ODONTOLÓGICO: Alta afinidade pelos receptores M3 nos epitélios das glândulas lacrimais e salivares. Tem longa ação sialagoga (prod. SALIVAÇÃO) e pode ter menos efeitos adversos que a Pilocarpina.
3. Resumo dos efeitos (potencialização do parassimpático - descanso e digestão):
   1. ↓ Ef. cardiov.: ↓ da freq. cardíaca e do débito cardíaco. Vasodilatação generalizada produzindo queda da pressão (anti-hipertensivos).
   2. ↑ Ef. sobre o m. liso: contração, ↑ do peristaltismo gastrointestinal. Brônquios e bexiga tb contraem.
   3. ↓ Ef. sobre o olho: contração do m. ciliar (imp. para o trat. do Glaucoma).
   4. ↑ Ef. sobre sec. (sudoríparas, lacrimal, salivar e brônquica: provocam estimulação de glândulas exócrinas.

Anmerkungen:

• Há crescentes estudos de Antagonistas muscarínicos como combate a doença de Parkinson (Benztropina). Reduzir atividade da bexiga. Pirenzepina (seletiva M1 - antiúlcera).

1. Resumo dos efeitos
   1. Inibição das secreções: inibição das glândulas lacrimais, salivares, brônquicas e sudoríparas, deixando pele e boca seca.
   2. Ef. sobre a freq. cardíaca: taquicardia moderada e em doses baixas, pode causar bradicardia paradoxal (Atropina). Efeito similar ao do agonista adrenérgico (simpático).
   3. Ef. sobre o olho: Dilatação da pupila (midríase) e não responde a luz, cicloplegia que torna a visão comprometida de perto.
   4. Ef. sobre o TGI: inibição da motilidade gastrointestinal.
   5. Ef. sobre outros m. lisos provoca o relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos biliar e urinário.
   6. Efl sobre o SNC: a atropina prod. principalmente efeitos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquietação. Em doses altas prococam agitação e desorientação.
2. Alcalóides naturais
   1. Atropina
      1. (Não é seletivo, prolongado) Reduz sec. brônquica; Cardiovasc.;Envenenamento por pesticidas ou cogumelo muscarina; Gases dos nervos (Sarin)
   2. Escopolamina (hioscina)
      1. Cinetose (enjoo do movimento)
3. Semi-sintéticos
   1. Homatropina Br
      1. Ação curta: midríase e cicloplegia
   2. N-butilescopolamina (Buscopan)
      1. Alívio de cólicas
4. Sintéticos (usados exclusivamente por seus efeitos no trato resp.- Broncodilat.)
   1. Ipatrópio
      1. Asma
   2. Tiotrópio, Oxitrópio
      1. Asma

1. Rubor, sudorese, salivação (M3)
2. Hipotensão (M2)
   1. Contra-indicação para pacientes hipotensos ou com insuficiência cardíaca
3. Secreção gástrica (M1/M3)
   1. Por isso há contra-indicação para pessoas portadoras de distúrbios pépticos ácidos
4. Cólicas abdominais (M3)
5. Sensação de aperto na bexiga (M3)
6. Dificuldade de acomodação visual (M3)
7. Bronconstrição, secreção (M3)
   1. Contra-indicação para asmáticos
8. Cefaléia (M no SNC)

1. Boca seca (xerostomia)
2. Taquicardia
3. Visão borrada
4. Dificuldade de micção
5. Diminuição da motilidade do TGI (constipação)
   1. Pacientes com hiperplasia prostática benigna não devem fazer uso de antagonistas muscarínicos