Variación genética en los individuos y las poblaciones

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• Variación genética en los individuos y las poblaciones

•  La secuencia del DNA nuclear de dos seres humanos es idéntica en casi el 99,9%. Sin embargo, es precisamente esa pequeña fracción diferente de la secuencia del DNA la responsable de la variabilidad determinada genéticamente entre las personas

• MUTACIÓN

• Categorías de las mutaciones humanas 

• Una mutación se defi ne como cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del DNA. Las mutaciones pueden clasifi carse en tres categorías

• Origen de las mutaciones 

• Mutaciones genómicas 

• Las mutaciones genómicas producen aneuploidía cromosómica y son las mutaciones observadas con más frecuencia en los seres humanos (v. tabla 9-1), con una tasa de error de segregación de una por cada 25 a 50 divisiones celulares meióticas (v. cap. 5). Esta estimación es claramente a la baja, puesto que las consecuencias para el desarrollo embrionario de muchas de estas mutaciones pueden ser tan graves que los fetos aneuploides resultantes son abortados de manera espontánea poco después de la concepción, sin llegar a ser detectados.

• Mutaciones cromosómicas

• Las mutaciones cromosómicas son mucho menos comunes que las genómicas, y ocurren con una tasa aproximada de una reordenación por cada 1.700 divisiones celulares. Aunque la frecuencia de las mutaciones genómicas y cromosómicas puede parecer elevada, raramente se perpetúan de una generación a otra porque suelen ser incompatibles con la vida o con la reproducción normal. Las mutaciones cromosómicas también son frecuentes en las células cancerosas 

• Mutaciones génicas 

•  se originan mediante dos mecanismos básicos: errores producidos durante el proceso normal de replicación del DNA o mutaciones ocasionadas por un fallo en la reparación del DNA dañado, al intentar dejar su secuencia tal como era antes del daño. Algunas mutaciones son espontáneas, mientras que otras son inducidas por agentes físicos o químicos denominados mutágenos, porque incrementan mucho la frecuencia de mutaciones. 

•  TIPOS DE MUTACIONES Y SUS CONSECUENCIAS  

• En este apartado trataremos la naturaleza de las diferentes mutaciones, sus mecanismos subyacentes y sus efectos sobre los genes implicados

• Sustituciones de nucleótidos 

• Mutaciones de cambio de sentido 

• La sustitución de un único nucleótido (o mutación puntual) en una secuencia de DNA puede alterar el código en un triplete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Esas mutaciones se denominan mutaciones de cambio de sentido («missense» en inglés) porque alteran el «signifi cado» de la cadena codifi cante del gen, al especifi car un aminoácido diferente.

• Mutaciones que generan una terminación prematura de la traducción 

• Las mutaciones puntuales en una secuencia de DNA que causan la sustitución del codón normal por un aminoácido en uno de los tres codones de terminación se denominan mutaciones sin sentido («nonsense» en inglés). Como la traducción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación  una mutación que convierte una secuencia  codifi cante presente en un exón en un codón de terminación ocasiona que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia      codifi cante del mRNA.

• Mutaciones del procesamiento del RNA 

• Tal como se describe en el capítulo 3, el mecanismo normal que convierte los transcritos iniciales de RNA en mRNA maduro requiere una serie de modifi caciones, como el añadido de la caperuza 5’, la poliadenilación y el corte y empalme (splicing). Todos esos pasos en la maduración del RNA dependen de secuencias específi cas en el mRNA. Se han descrito dos tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empalme.

• «Puntos críticos» de mutación

• Los cambios de nucleótidos que envuelven la sustitución de una purina por la otra (A por G, o G por A) o de una pirimidina por la otra (C por T, o T por C) se denominan transiciones. Por otra parte, la sustitución de una purina por una pirimidina, o viceversa, se llama transversión. Si las sustituciones de nucleótidos se produjesen al azar, habría el doble de transversiones que de transiciones, porque cada base puede sufrir dos transversiones pero sólo una transición. 

• Deleciones e inserciones

• Las mutaciones también pueden producirse por inserción, inversión, fusión y deleción de las secuencias de DNA. Algunas deleciones e inserciones involucran sólo a unos pocos nucleótidos y, en general, se las detecta más fácilmente mediante el secuenciado de nucleótidos. En otros casos, un segmento sustancial de un gen, o un gen entero, se deleciona, invierte, duplica o transloca, lo que crea una disposición nueva de las secuencias génicas.

• Deleciones e inserciones pequeñas 

• Algunas deleciones e inserciones afectan sólo a un pequeño número de pares de bases. Cuando el número de bases implicadas no es un múltiplo de tres (es decir, no es un número entero de codones) y cuando ocurren en una secuencia codifi cante, el marco de lectura se altera empezando en el punto de inserción o deleción.

• Deleciones e inserciones grandes 

• Las alteraciones de la estructura génica lo sufi cientemente grandes para ser detectadas por transferencia Southern son poco comunes, pero han sido descritas en muchos trastornos heredados. La frecuencia de esas mutaciones difi ere de forma notable entre las distintas enfermedades genéticas. Algunos trastornos se caracterizan por una frecuencia elevada de deleciones detectables, mientras que en otros la deleción es una causa muy rara de mutación

• Efectos de la recombinación

• Una causa importante de mutación encontrada en algunas enfermedades implica la deleción o la duplicación mediadas por la recombinación entre secuencias muy similares o idénticas de DNA. Por ejemplo, se ha documentado que la recombinación entre diferentes miembros de la clase de la familia de secuencias de DNA repetitivo Alu situado en los intrones del gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad causa la duplicación de varios exones, lo que ocasiona la hipercolesterolemia familiar

• Mutaciones dinámicas 

• Las mutaciones en trastornos como la enfermedad de Huntington  (Caso 22)  y el síndrome del X frágil  (Caso 15)  implican la amplifi cación de secuencias repetidas de trinucleótidos 

• Nomenclatura uniforme de las mutaciones

• A medida que los investigadores identifi can y catalogan muchos miles de mutaciones génicas que causan enfermedades y que los laboratorios dan cuenta de mutaciones para uso clínico en diagnóstico y consejo genético, existe una necesidad evidente de uniformar la nomenclatura para describir esas mutaciones sin ambigüedades, tanto para fi nes clínicos como de investigación

• Estimaciones de las tasas de mutación en la línea germinal en seres humanos 

• La tasa de mutación de un gen suele expresarse como el número de nuevas mutaciones por locus por generación. La manera más directa de estimar esta tasa es medir la incidencia de los casos nuevos y esporádicos de una enfermedad genética autosómica dominante o ligada al X, que tenga una penetrancia completa y un fenotipo reconocible con claridad en el momento del nacimiento o poco después. La acondroplasia 

•  DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA  

• La mayoría de las estimaciones de tasas de mutación descritas implican la detección de mutaciones perjudiciales con evidentes efectos sobre el fenotipo. Sin embargo, muchas mutaciones no son perjudiciales, sino que se piensa que son selectivamente neutrales; algunas pueden ser incluso benefi ciosas. A lo largo de la evolución, el infl ujo constante de nuevas variaciones de nucleótidos ha asegurado un alto grado de diversidad genética e individualidad. Esa cuestión abarca todos los campos de la genética médica y humana. La diversidad genética puede manifestarse como cambios en el patrón de tinción de los cromosomas 

• VARIACIÓN HEREDADA Y POLIMORFISMO EN EL DNA  

• La enorme cantidad de información de secuencias de DNA provenientes de muchos centenares de individuos de todo el mundo, obtenida por el Proyecto Genoma Humano, ha proporcionado la información necesaria para empezar a caracterizar los tipos y frecuencias de la variación polimórfi ca en la secuencia del DNA humano. Como resultado, hemos comenzado a crear catálogos de la diversidad de la secuencia del DNA humano. Los polimorfi smos del DNA pueden clasifi carse de acuerdo con la variación de la secuencia del DNA entre diferentes alelos